Revista nº 807

Ercoreca-Tejada et al. Ingeniería tisular en la Enfermedad de Crohn Actualidad Médica · Número 807 · Mayo/Agosto 2019 Páginas 112 a 117 · 114 · do la aplicación de la inyección con 40 millones de dichas células si la fístula se encontraba parcialmente cerrada siguiendo al paciente hasta la semana 24. El 69,2% de los pacientes pre- sentó una reducción en el número de fístulas y un 30% de los pacientes presentó el cierre completo de los trayectos fistu- losos (11). Por otro lado Panés et al realizó un ensayo doble ciego donde asignó al azar el tratamiento mediante una sola inyección de 120 millones de ADSC frente a un grupo control que recibió 24 mL de solución salina y evaluó la respuesta a la semana 24 con un resultado de remisión, definida como el cierre de todos los orificios fistulosos externos y ausencia de colecciones mayores de 2 cm, del 50% frente al 34% respecti- vamente (12). Este mismo grupo de trabajo amplió el tiempo de seguimiento hasta la semana 52 de los pacientes tratados publicando, a los dos años, los resultados obtenidos teniendo un 56,3% de remisión en los que recibieron tratamiento local con células madre frente a un 38,6% en los controles (13). En relación a los efectos adversos registrados, los más frecuentes fueron el absceso perianal (13%) o la proctalgia (9%) (12,13) que tuvieron una mayor incidencia en el grupo que no fue tratado con células madre (13). Así la eficacia y seguridad en los estudios con este tipo de células apoyan que el empleo de inyecciones locales intra- lesionales en la fístula perianal de la EC es un procedimiento relativamente seguro y con mayor eficacia cuando se compara frente a terapias convencionales o placebo. Además de la aplicación en el tracto de la fístula perianal también existen estudios que administran las ADSC de forma alogénica en fístulas de localización rectovaginal en el contex- to de la EC. Mediante la inyección intralesional de 20 millones de células madre en la fístula rectovaginal se obtiene un 60% de curación registrado a la semana 52 tras el tratamiento, sin aparición de ningún efecto adverso (14), lo que también sugiere la seguridad y eficacia de estos tratamientos con terapias avan- zadas en el manejo de otras complicaciones fistulosas de la EC. Por otro lado, la aplicación de las ADSC en este tipo de tratamientos pueden provenir del mismo paciente a tratar, es decir, de forma autóloga. García-Olmo et al publica en 2003 el primer ensayo con ADSC autólogas donde se trató a una pa- ciente de 33 años con diagnóstico de enfermedad de Crohn de 11 años de evolución con fístula rectovaginal recurrente con mala respuesta al tratamiento quirúrgico. Se emplearon 9 mi- llones de células procedentes de la misma paciente, de tejido adiposo, localmente sobre la fístula presentando esta resolu- ción sin recaída posterior tras tres meses de seguimiento (16). Posteriormente, García-Olmo et al llevó a cabo un ensa- yo clínico en fase I para comprobar la viabilidad y seguridad de la inyección de 30 millones de células madre en este caso procedentes del mismo paciente en varios tipos de fístulas (rectovaginal, enterocutánea y perianal). El 75% de las fístu- las se consideraron curadas por presentar un orificio fistuloso de salida cerrado por completo con una media de seguimien- to de 22 meses. Además ninguno de los pacientes presentó efectos adversos relevantes durante el estudio (15). Con este estudio no se puede afirmar la eficacia de la terapia, pero sí la seguridad del lipoaspirado de origen autólogo en el trata- miento de las complicaciones fistulosas en la EC. A pesar de esto, es necesaria la publicación de estudios con un mayor número de pacientes. En 2008, se publicó un trabajo donde se comparó la ad- ministración en la fístula perianal de ADSC autólogas junto con pegamento de fibrina, frente a la aplicación de pegamen- to solo en un ensayo controlado aleatorizado de 49 pacientes (14 con enfermedad de Crohn) evidenciando una diferencia significativa en la curación, siendo del 71% en los pacientes a los que se les aplicó ADSC frente al 16% en el grupo control. Los autores del estudio sugieren que las ADSC autólogas pue- den tener tanto un efecto antiinflamatorio como reparador siendo efectivas en el tratamiento de la enfermedad perianal en la EC (18,19). Así, el origen autólogo de las ADSC podría utilizarse tam- bién como posible fuente para obtener material terapeútico en las fístulas en la EC ya no sólo perianales sino también en otras localizaciones como la rectovaginal. La aplicación autó- loga de células, por tanto, supone una nueva opción terapéuti- ca libre de riesgo inmunológico en pacientes de EC. b) Células madre derivadas de la médula ósea (BMSC) Las BMSC fueron las primeras MSC en descubrirse, en la médula ósea, y a partir de aquí se han descrito en otros lugares como el cordón umbilical, el tejido adiposo, la pulpa dental o el músculo, todas ellas con demostrada multipotencialidad. La obtención de BMSC es más compleja y con mayor morbimorta- lidad que las ADSC ya que es preciso un método más invasivo, generalmente mediante punción y aspirado de médula en la cresta ilíaca. Como se ha mencionado anteriormente, la obten- ción de ADSC se realiza normalmente mediante lipoaspirado o, en contadas ocasiones, en forma de biopsia grasa y, por tanto, es un método más asequible para el paciente. Por otro lado y al igual que las ADSC, las BMSC pueden tener origen alogénico o autólogo (20,21). En primer lugar, y respecto al origen alogénico, Molendijk et al publicaron un ensayo en el que participaron 21 pacien- tes refractarios a tratamientos convencionales de la EC como son anti-TNF, antibioterapia, esteroides, metotrexato, cirugía o com- binación de varios. Los pacientes se asignaron aleatoriamente a varios grupos que recibieron 1 millón (grupo 1), 3 millones (grupo 2) y 9 millones (grupo 3) de BMSC respectivamente frente a un grupo control al que se le aplicó una solución de NaCl al 0,9%. En todos los grupos la aplicación fue mediante inyección local en el trayecto fistuloso. La evaluación de los resultados clínicos se realizó después de 6, 12 y 24 semanas. La curación se consideró como la ausencia de drenaje y menos de 2 cm de absceso peria- nal, este último determinado por resonancia magnética. Después de 6 semanas de tratamiento, se observó la curación en el 60% de los pacientes del grupo 1, en el 80% del grupo 2, y en el 20% del grupo 3, frente al 16,7% del grupo que no recibió BMSC. En la semana 12, la curación se observó en el 40% del grupo 1, 80% en el grupo 2, y 20% en el grupo 3, frente a 2 pacientes en el grupo control (33,3%). Estos efectos se mantuvieron hasta la semana 24 y aumentaron hasta un 80% de curación en el grupo 1 (22). Estos resultados no sólo sugieren la efectividad de la aplicación de células madre mesenquimales de forma local en la remisión de las complicaciones perianales de la EC, sino que además, este efecto es dosis-dependiente, al no ser igual la respuesta en los diferentes grupos experimentales. En cuanto a la seguridad del procedimiento, todos los pa- cientes incluidos en el ensayo refirieron proctalgia en la primera semana tras el tratamiento. Un paciente de cada uno de los cua- tro grupos, desarrolló un absceso perianal que precisó drenaje quirúrgico. No se describieron otros efectos adversos graves du- rante el ensayo (22). Podemos concluir que la aplicación de BMSC local alogéni- cas en la fístula perianal de la EC es un procedimiento seguro y que la aplicación de 3 millones de BMSC parece promover con más eficacia, en comparación con el resto de grupos, la curación de la fístula. Sin embargo, se requiere más investigación en este sentido para profundizar en la efectividad y seguridad de este tipo de tratamiento de terapia celular. Por otro lado, también se ha descrito la aplicación de las BMSC de forma autóloga. Ciccocioppo et al publicaron un estu- dio prospectivo con el objetivo de estudiar la viabilidad, segu- ridad y eficacia de la inyección intrafistular de BMSC autólogas en pacientes que ya habían recibido tratamientos convencio- nales para las complicaciones de la EC incluyendo anticuerpos monoclonales y anti-TNF que fueron refractarios a todos ellos y que no suspendieron durante el ensayo. Se administraron 50 millones de BMSC en el trayecto fistuloso en 10 pacientes cada 4 semanas que fueron seguidos durante 12 meses con revalua- ciones a los 3, 6 y 12 meses. En cuanto a la eficacia, siete de