Revista nº 812

Piñeiro Silva C. | Terapia génica suicida contra el cáncer Actual Med. 2021; 106(812): 54- 65 55 La terapia génica se empezó a utilizar en los años 90 para tratar el cáncer para evitar estos problemas (3). El conjunto de técnicas se basa en introducir ma- terial genético en las células que componen el tu- mor para reprimir o activar la expresión de distin- tos genes diana para tratar la enfermedad. Existen numerosas estrategias para el tratamiento mediante terapia génica como la estimulación del sistema in- mune, terapia génica antiangiogénica, corrección de defectos genéticos, inhibición de la invasión, entre otras (2). Entre estas técnicas se encuentra la terapia génica suicida. Mediante esta metodología se introduce un gen que induce la apoptosis de la célula cancerígena de forma directa (introduciendo un gen que codifica una toxina o un gen pro-apoptótico) o de forma in- directa (necesitando un pro-fármaco, sustancia que se administra de forma sistémica y se activa en el tumor ejerciendo allí sus efectos) (2). El objetivo de la presente revisión es analizar los dif- erentes sistemas utilizados para terapia génica suici- da, así como las modificaciones que se han realizado para aumentar la eficacia de los mismos. Introducción de un gen activador de un pro-fármaco. Mediante la estrategia denominada gene-directed en- zyme prodrug therapy (GDEPT) las células tumorales son transfectadas con un gen que codifica para un en- zima que no se sintetiza de forma natural en el resto de células sanas. Posteriormente, se administra un pro-fármaco, idealmente inocuo para el paciente, que es transformado por esta enzima solamente en las cé- lulas transfectadas a un compuesto activo que induce la apoptosis de estas células (2, 4). Para que la eficacia sea máxima el sistema enzima/ pro-fármaco tiene que cumplir una serie de carac- terísticas: • Especificidad. El pro-fármaco solamente debe ser modificada en el sitio del tumor (5). • Utilizar un pro-fármaco no tóxico (5). • Generar efecto espectador (5). Este efecto con- siste en que la enzima producida por la célula afecta la célula transfectada y las adyacentes y es necesario debido a la baja eficacia de trans- fección, no llegando nunca al 100 %. Debido a este fenómeno, se ha observado una completa re- gresión del tumor después de la administración del pro-fárcaco incluso en casos en los que solo se han transfectado menos del 10 % de las células (2, 6). Se han observado diferentes mecanismos por los cuales se produce este efecto espectador: de forma directa, mediante procesos de difusión (7), transferencia por uniones tipo GAP (7, 8) y fagocitosis de vesículas apoptóticas (7) y de for- ma indirecta, por estimulación de la respuesta inmune (8). • El compuesto activo debe atacar a las células pro- liferativas y a las no proliferativas para mantener la efectividad frente a tumores con crecimiento lento (5). Ejemplos de sistemas enzima/pro-fármaco (tabla 1) son el linamarasa/linamarina (9), , el citocromo p450- 4B1 con distintos pro-fármacos como el 4-ipomeanol (10) o el peroxidasa de rábano/indol-3-ácido acético (11), entre otros. Se describirán a continuación los sistemas enzima/ pro-fármacos más utilizados y es- tudiados actualmente. Sistema timidina quinasa de virus del herpes simple y ganciclovir Este sistema es uno de los más estudiados y utilizados, habiéndose realizado más de 70 ensayos clínicos, varios de ellos en fase III (12). Este sistema está formado por el gen codificante de la enzima timid- ina quinasa del virus del herpes simple (HSV-TK) y por el pro-fármaco ganciclovir (GCV). La HSV-TK convierte el pro-fármaco en GCV monofosfato y las quinasas celulares lo transforman en GCV trifosfa- to (figura 1). El GCV trifosfato es utilizado por las ADN poli- merasas α, δ y ϵ e incorporado al ADN, causando así la terminación de la replicación por la ausencia de desoxirribosa y, por lo tanto, ausencia de un ex- tremo 3’-OH (13). Esto promueve la apoptosis por la activación de las caspasas (6, 8). Este sistema produce además efecto espectador me- diante dos mecanismos distintos. El primero es un efecto directo a través de las uniones tipo GAP y de vesículas apoptóticas. El segundo mecanismo es un efecto indirecto debido a la estimulación del sistema inmune gracias a la presentación de antígenos espe- cíficos del tumor resultante de la muerte de las célu- las HSV-TK positivas (8, 12). A pesar de su amplio uso, este sistema tiene algu- nas limitaciones como la toxicidad inespecífica del transgén y del pro-fármaco, una cinética lenta, la muerte incompleta de todo el tumor y un efecto espectador más leve que el de otros sistemas (14). Además, la activación del pro-fármaco no es efectiva debido a la poca eficiencia catalítica del enzima utili- zando GCV (12). CUERPO DE LA REVISIÓN