Revista nº 812

Terapia génica suicida contra el cáncer | Piñeiro Silva C. Actual Med. 2021; 106(812): 54- 65 58 nación con el sistema HSV-TK/GCV. Esta terapia doble aumenta la eficacia terapéutica aumentando el efecto espectador (7). Sistema nitrorreductasa y CB1954 Los enzimas nitrorreductasas (NTR) catalizan la reducción de compuestos nitrogenados utilizan- do NAD(P)H (16). Cuando la 5-aziridinil-2,4-di- nitrobenzamida (CB1954) se reduce por la acción de la NTR de E. coli , la más utilizada, se forman a partes iguales 2-hidroxilamina y 4-hidroxilami- na (figura 3) (16). Estos dos metabolitos forman aductos en el ADN e inducen la apoptosis tanto en células tumorales quiescentes como replicantes (17). La eficacia de estas enzimas ha sido probada en estudios clínicos debido a sus ventajas como por ejemplo, un fuerte efecto espectador. Sin embargo, este sistema presenta varios inconvenientes: el com- puesto CB1954 es hepatotóxico y la eficacia de la NTR de E. coli es bastante baja. Así, se necesitan nuevos pro-fármacos alternativos o nuevas enzimas para aumentar la eficacia del sistema (16, 17). Se ha visto que la nitrorreductasa MsuE de Pseudomo- nas aeruginosa , la NfsA de Neisseria meningitidis o la flavina reductasa FRasa I de Vibrio fischeri son más efectivas que la de E. coli (17-19). Además, también se han realizado estudios de mutagé- nesis para conseguir enzimas con mayor actividad, tanto con el enzima de E. coli como con otras reduc- tasas como la FRasa I, necesitando una menor con- centración de pro-fármaco para ser efectivas (19, 20). Sistema purina nucleósido fosforilasa y 6-me- tilpurina desoxirribósido o fludarabina La enzima purina nucleósido fosforilasa (PNP) de E. coli cataliza la conversión de análogos de desoxiade- nosina que no son tóxicos en compuestos tóxicos para la célula. Los análogos más comunes son la 6-metil- purina-2’-desoxirribonucleósido (MeP-dR) y la fluda- rabina (6, 21). La PNP rompe el enlace glicosídico de los análogos liberando metilpurina o 2- fluoroadenina, dependiendo del pro-fármaco utilizado. En células hu- manas, estos compuestos se convierten en sus respec- tivos trifosfatos debido a la acción secuencial de varias enzimas celulares. Estos compuestos trifosforilados in- hiben la síntesis de ARN y de proteínas, siendo eficaces frente a células que no están en proceso de división, actu- ando frente a las células madre tumorales que se encuen- tran mayoritariamente en estado de quiescencia (21). Este sistema presenta un potente efecto espectador. Esto se debe a que tanto la metilpurina como la 2- flu- oroadenina pueden difundir libremente a través de las membranas celulares, llegando así fácilmente a las células vecinas (21). Figura 2. Esquema del funcionamiento del sistema CD/5-FC.