Revista nº 812

Piñeiro Silva C. | Terapia génica suicida contra el cáncer Actual Med. 2021; 106(812): 54- 65 59 El empleo de este sistema llegó a la fase I de ensayos clínicos utilizando el pro-fármaco fludarabina, ob- servando una regresión del tumor en los pacientes. La fludarabina tiene bastante interés como pro-fár- maco ya que está aprobado para el tratamiento de leucemias linfocíticas crónicas (6, 21). A pesar de esto, se necesita generar nuevos pro-fár- macos que sean menos tóxicos y que tengan una circulación sistémica prolongada, además de pro- ducir PNPs modificadas para aumentar la eficacia (21). Por ello, se han creado PSPs mutantes como la M64V PNP, que utiliza un análogo de desoxiad- enosina con 100 veces más eficiencia que la PNP normal (5). Para esta enzima se diseñaron y eval- uaron más pro-fármacos que pudiesen aumentar la eficacia del sistema, aunque siguen siendo relativa- mente tóxicas (22). Además, se utilizaron PNPs de otras especies como Trichomonas vaginalis , la cual presenta 25 veces más eficiencia catalítica utilizando la fludarabina que la PNP de E. coli , obteniendo una gran eficien- cia de regresión tumoral in vivo (23). Incluso se ha utilizado una PNP humana mutada que reconoce derivados de desoxiadenosina y que podría produ- cir menos reacción inmunológica que las enzimas bacterianas utilizadas (24). Introducción de un gen codificante de una to- xina Esta aproximación se basa en la introducción de forma selectiva en las células cancerígenas de un gen que co- difica una toxina, funcionando esta como agente qui- mioterapéutico. El producto solamente se genera en las células cancerígenas, dejando a las células norma- les intactas. Este sistema solo se puede utilizar cuando el gen de la toxina de interés está bien caracterizado. La ventaja de este sistema es que no necesita un trata- miento con un pro-fármaco, por lo que los problemas relativos al mismo así como, los efectos secundarios o la biodisponibilidad limitada se eliminan, aunque puede producir efectos secundarios como reacciones inflamatorias incontroladas (2). Muchos microorganismos producen de manera nat- ural toxinas que afectan a las células de mamífero, siendo así susceptibles de ser utilizadas en este tipo de terapia génica (2). Ejemplos de toxinas bacterian- as utilizadas para este tipo de terapia (tabla 2) son la enterotoxina de Clostridium perfingens (25) o la estreptolisina O de Streptococcus sp (26). Incluso se utilizaron toxinas derivadas de virus, como el gen E del virus phiX174 (27) o la apoptina del virus de la anemia del pollo (28). Se describirán a continuación las toxinas más utilizadas. Tipo de toxina Células/tumor en el que se utiliza Referencia Enterotoxina Cáncer de colon Pahle (2017) (25) Estreptolisina O Cáncer cervical Yang (2006) (26) Gen E Células de cáncer de colon y pulmón Rama (2011) (27) Apoptina Células de cáncer de hígado Bae (2017) (28) Toxina de la difteria Células de cáncer de próstata Peng (2005) (29) Cáncer de páncreas Fogar (2010) (31) Melanoma He (2020) (32) Exotoxina A Cáncer colorrectal Cao (1998) (34) Tabla 2. Ejemplos de toxinas y tipo de cáncer en el que se estudiaron.