Revista nº 816

García-Navarrete S, et al. | Neurodegeneración en las enfermedades lisosomales 103 Actual Med.2022;107(816):102- 109 INTRODUCCIÓN En las enfermedades por depósito lisosomal (EDL) existe una deficiencia de determinadas enzimas lisosomales que llevan a la acumulación de diferentes sustratos en múltiples órganos. En los últimos años, además del catabolismo, los lisosomas se han asociado a otras funciones que pretenden regular ciertos procesos celulares como el ciclo celular, el citoesqueleto, el transporte intracelular y la secreción de vesículas, el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi, y vías de señalización, metabolismo, crecimiento, inmunidad, entre otros (1). Por ello, en la actualidad se hipotetiza que las manifestaciones clínicas de dichas enfermedades no solo son debidas al acúmulo de determinadas moléculas en tejidos y órganos, sino también al almacenamiento secundario de otros productos como gangliósidos, colesterol, ceramidas y esfingomielina, alteración de la autofagia, estrés oxidativo y anomalías de la homeostasis del calcio (1,2). El tratamiento dirigido a estas vías fisiopatológicas se encuentra en investigación. Algunas de las terapias estudiadas no han resultado eficaces, pero algunas otras están en desarrollo con importantes avances para evitar la progresión de estas enfermedades tan limitantes, la mayoría de ellas, ya desde edades tempranas de la vida. Las EDL presentan afectación multiorgánica. En concreto, la disfunción lisosomal en la mucopolisacaridosis (MPS) altera la supervivencia de las neuronas debido a la acumulación de glucosaminoglucanos (GAG) (3). En la MPS II, se acumulan principalmente heparán sulfato (HS) y dermatán sulfato (DS). HS parece verse más implicada en la patología del sistema nervioso central (SNC) que DS debido a que las MPS que presentan discapacidad intelectual son aquellas en las que predomina su acumulación en lisosomas: tipos I, II, III y VII (4). Se ha observado la participación de HS en la neurogénesis, la guía axonal y la sinaptogénesis por lo que su acumulación podría llevar a desajustes en estas vías. El principal desencadenante de la activación de la microglía es el HS mediante la unión a receptores tipo Toll. Incluso el que se acumula extracelularmente participa en este proceso al unirse a las moléculas de adhesión (2). En otras EDL como la lipofuscinosis ceroide neuronal tipo 2 (CLN2), el deterioro neurocognitivo se produce por el déficit de tripeptidil peptidasa 1 humana, y en la alfa-manosidosis, la deficiencia de la enzima alfa-manosidasa es responsable de la acumulación de manosilglicoproteínas en el SNC y otros órganos. En la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) los genes causales NPC1 (alrededor del 95% de los casos) y NPC2 (alrededor del 5% de los casos) conducen a la acumulación progresiva de colesterol no esterificado, esfingosina y glicoesfingolípidos. En otras como la enfermedad de Gaucher, la neuropatología, sobre todo periférica, se debe a la deficiencia en glucocerebrosidasa (GCasa). El tratamiento de la neuropatología sigue siendo un reto en las EDL. Numerosos enfoques intentan mostrar la mejora de los síntomas neurológicos tales como trastorno cognitivo, hidrocefalia comunicante, compresión medular, hipertensión endocraneal, alteración de la deglución, hiperactividad, agresividad, alteración lenguaje (5). Actualmente, tanto la terapia de reemplazo enzimático (TRE) como el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) constituyen terapias aceptadas en algunas de ellas. Una de las limitaciones de la TRE es el traspaso de las enzimas a través de la barrera hematoencefálica (BHE). Por ello, se están estudiando numerosas vías de administración para limitar la neurodegeneración. Por otro lado, la terapia génica se está desarrollando en diversos ensayos clínicos como opción definitiva para el control global de estas enfermedades. Esta revisión se centra en describir la situación actual sobre el tratamiento dirigido a la estabilización y mejora de la función cognitiva de las EDL, así como de las investigaciones actualmente en desarrollo. REVISIÓN. ACTUALIZACIÓN DE LAS TERAPIAS SOBRE LA NEURODEGENERACIÓN EN ENFERME- DADES LISOSOMALES 1. Terapia de reemplazo enzimático Se basa en el uso de enzimas exógenas para que las células las internalicen a través de la vía del receptor de manosa. Es relativamente eficaz en el control de manifestaciones somáticas; sin embargo, las neurológicas con síntomas como déficit cognitivo, alteraciones del equilibrio y compresión de la médula espinal progresan en muchos casos. Esto se debe a la incapacidad de las enzimas recombinantes para cruzar la BHE. Actualmente, es el tratamiento de elección en algunas EDL, como en las MPS I, II, IV y VI (3). Por ello, múltiples estudios están investigando diferentes vías de administración para asegurar el paso de las enzimas deficientes a través de la BHE, mostrando algunos de ellos resultados alentadores (1). Ciertas vías de administración, como intracerebroventricular (ICV) e intratecal (IT), se basan en introducir la enzima directamente al cerebro evitando así la BHE. 1.1. Administración intracerebroventricular La α-N-acetil glucosaminidasa humana recombinante (rhNAGLU) es un enzima que ha mostrado disminuir la fosforilación de manosa 6. Debido a que el receptor manosa-6-fosfato (M6P) también es el receptor de IGF2 (factor de crecimiento similar a la insulina 2) en un