Revista nº 816

Neurodegeneración en las enfermedades lisosomales | García-Navarrete S, et al. 104 Actual Med.2022;107(816):102- 109 sitio de unión diferente, la enzima rhNAGLU se fusiona con el receptor de IGF2 (rhNAGLU-IGF2) mejorando in vitro la orientación neuronal y astrocítica. Un ensayo clínico de fase I/II abierto tuvo como objetivo averiguar la dosis máxima de BMN-250 (rhNAGLU- IGF2) en pacientes con MPS IIIB mediante infusión ICV semanal. BMN-250 o tralesinidasa alfa normalizó las concentraciones de HS en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en los 7 pacientes en 1 a 3 semanas de tratamiento con una adecuada tolerancia (2). Para tratar el deterioro neurocognitivo de CLN2, se han realizado estudios con la tripeptidil peptidasa 1 humana recombinante o cerliponasa alfa, aprobada para esta enfermedad en 2017 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos. Un estudio abierto la administró por vía intraventricular cada 2 semanas en pacientes de 3 y 16 años, mejorando el componente motor y la función del lenguaje, aunque como eventos adversos graves destacaron la infección de los dispositivos en 3 de los 23 pacientes, la movilización del dispositivo y las reacciones de hipersensibilidad (6). 1.2. Administración intratecal La TRE IT a través de una inyección en la columna lumbar o en el espacio subaracnoideo en la cisterna magna mediante punción lumbar o un dispositivo de administración de fármacos IT (IDDD) se basa en el traspaso de pequeñas cantidades de enzima a través la capa ependimaria gracias a un gradiente de concentración (1,3). En ensayos clínicos de fase I/II, ha sido utilizada en pacientes con MPS I, II, IIIA y VI. En ellos, la corta vida media de la enzima, el riesgo de infecciones y respuestas inmunitarias hacia las enzimas y su poca eficacia han dificultado el tratamiento. Se requirieron procedimientos invasivos y la implantación quirúrgica de dispositivos IT de administración de fármacos como el dispositivo SOPH-A-PORT mini S (1). No obstante, algún paciente con MPS I mostró mejorar sus síntomas de compresión medular y su función cognitiva en cuanto a memoria, atención y aprendizaje y los síntomas de la compresión medular mejoraron en un paciente con MPS VI (3). En relación con los efectos adversos, en un ensayo de fase I/II abierto para pacientes con MPS IIIA donde se administró la enzima sulfamidasa humana recombinante (rhSGSH) a través de IDDD en 12 pacientes de 3 años, 7 pacientes experimentaron efectos adversos graves, 6 de ellos debido a movilización, desconexión o rotura de IDDD. Las concentraciones de HS y GAG en el LCR disminuyeron a pesar de formarse anticuerpos anti-rhSGSH en plasma en 6 de ellos. De ellos, 4 pacientes presentaron una disminución en las funciones cognitivas y 6 se estabilizaron. Un estudio posterior con 72 pacientes para establecer la dosis finalizó debido a que no se cumplían criterios de eficacia (2). En 2014, comenzó un ensayo clínico de fase IIb, abierto, aleatorizado donde se administró rhSGSH a través de IDDD durante 48 semanas en niños con MPS IIIA en estadio temprano para evaluar la seguridad y la eficacia. Se estableció que el fármaco era seguro y que todos los efectos adversos graves estaban relacionados con IDDD. No obstante, no se cumplieron los criterios de eficacia y el ensayo finalizó en 2016 (2). El programa Therapeutics for Rare and Neglected Diseases de los Institutos Nacionales de la Salud en Estados Unidos (EEUU), está desarrollando la molécula 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP- Beta-CD) para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas de pacientes con NPC1. Actualmente, existe un estudio abierto de fase I/IIA de aumento de dosis de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrinas (VTS- 270) administrado por vía intratecal 36 meses en 14 pacientes de 4 a 23 años que padecían esta enfermedad, que ha mostrado una disminución del progreso de la enfermedad neurológica con respecto a la función cognitiva y el comportamiento adaptativo (7). 1.3. Administración intravenosa La TRE IV es una vía en la que no está demostrado que la enzima atraviese la BHE en una cantidad adecuada para prevenir y tratar la clínica neurológica. Sin embargo, se están estudiando nuevas opciones como la denominada del “caballo de Troya” que se basa en unir la enzima recombinante con una molécula genéticamente modificada (proteínas de fusión quiméricas) que permita unirse a un receptor de la BHE (3). Pabinafusp alfa (JR-141) está constituida por la fusión entre la enzima iduronato-2-sulfatasa humana y el extremo C-terminal de la pesada cadena del anticuerpo anti-receptor de transferrina humana. Es la primera y única enzima recombinante que puede administrarse con éxito por vía IV a través de la BHE. Tiene efectos beneficiosos tanto a nivel central como periférico. En un estudio, el desarrollo neurocognitivo fue casi normal en pacientes muy jóvenes que recibieron pabinafusp alfa, a diferencia de los pacientes mayores. El primer ensayo clínico de fase I/II en humanos en Japón con pacientes con MPS II mostró resultados prometedores. Posteriormente, el estudio de fase II en Brasil y el ensayo clínico de fase II/III en Japón confirmaron la eficacia a nivel central y periférico de pabinafusp alfa. Esto condujo a su aprobación en Japón en marzo de 2021 como la primera TRE en cruzar la BHE (8). Actualmente se recomienda combinar la TRE con el TCMH ya que se ha demostrado que mejora el estado funcional del paciente antes del trasplante (3). En un estudio realizado en pacientes con MPS II tras haber