Revista nº 816

García-Navarrete S, et al. | Neurodegeneración en las enfermedades lisosomales 105 Actual Med.2022;107(816):102- 109 sido tratados con idursulfasa (Elaprase ® ) por vía IV o TCMH, los niveles de HS y DS se normalizaron en la periferia, pero se encontraron elevados en LCR. La concentración de GAG y biomarcadores posteriores en el LCR y en el cerebro fue similar. La cadena ligera de neurofilamentos (Nf-L), un biomarcador utilizado para medir el daño axonal y la neurodegeneración a largo plazo, también permaneció en altas concentraciones en el LCR y suero de estos pacientes a pesar de haber sido tratados con la TRE y el TCMH (9). En enfermedades ultrararas como la alfa-manosidosis, la velmanase alfa (Lamzede ® ) es el único tratamiento autorizado en Europa para esta enfermedad lisosomal. Es una TRE vía IV que está aprobada para tratar síntomas no neurológicos en pacientes con enfermedad leve a moderada en Europa puesto que su eficacia a nivel neurológico no ha sido probada específicamente (10). Sin embargo, en el ensayo clínico con esta molécula en 19 niños y 14 adultos durante un máximo de 4 años, esta terapia mostró estabilizar y mejorar la función motora fina y gruesa en pacientes pediátricos, más que en adultos, mediante la prueba integrada Bruininks-Oseretsky (BOT-2). Esta prueba mide la precisión de la motricidad fina, la integración de motricidad fina, la destreza manual, la coordinación bilateral, la coordinación de miembros superiores, la agilidad y la velocidad y, la fuerza. La subprueba “fuerza” no se evaluó; sin embargo, se han publicado resultados positivos en los demás subtests (11). 2. Trasplante de células madre hematopo- yéticas Este procedimiento implica la entrega de células madre de donantes que producen la enzima implicada (3). Los monocitos y macrófagos donantes pueden cruzar la BHE e infiltrarse en el SNC donde pueden producir la enzima e influir en las manifestaciones neurológicas (12). Se considera actualmente el tratamiento de elección para los pacientes con MPS I menores de 2,5 años debido a los beneficios obtenidos en deterioro cognitivo, daño en el SNC, hidrocefalia y compresión de la médula espinal (3). En la alfa-manosidosis, el TCMH está indicado para la prevención de muerte prematura y la desaceleración de la pérdida de la función cognitiva en edades muy precoces. En un estudio con una muestra muy limitada, 3 de 4 pacientes mejoraron sus funciones cognitivas, comportamiento adaptativo y memoria verbal. Incluso en el trasplante de células madre de sangre periférica sin células T, los resultados en un paciente fueron excelentes a nivel somático y neurológico (13). No hay estudios que comparen la eficacia entre el TCMH y la TRE; sin embargo, debido a que la EMA indicó que velmanase alfa no cruza la BHE, el TCMH podría seguir valorándose su papel en el tratamiento de la neurodegeneración (14). 3. Terapia génica La terapia génica es una de las opciones que se está estudiando para tratar a estos pacientes con EDL. Consiste en la inyección del ADN de la enzima recombinante in vivo o ex vivo para que las células transducidas puedan sintetizar dichas enzimas. Para la administración de vectores virales, se han estudiado adenovirus, lentivirus y retrovirus (2,3). A diferencia de estos dos últimos, los adenovirus no tienden a integrarse en el genoma de la célula. LYS-SAF302 es una terapia génica que usa el vector AAVrh10 para administrar el gen de la SGSH en el SNC en pacientes con MPS IIIA. Se encuentra en un ensayo de fase II/III establecido por primera vez en EEUU y se está expandiendo por Europa. Su objetivo es demostrar una mejora o normalización de la neuropatología después de 24 meses (15). Otro ensayo clínico de fase I/II abierto está evaluando la seguridad y la eficacia de OTL-201, una terapia génica de células madre hematopoyéticas autólogas ex vivo, en 5 pacientes con MPS IIIA de 3 a 24 meses de edad. Antes de este estudio, un paciente se trató con busulfán seguido de un TCMH con células CD34+ autólogas transducidas con el vector LV.CD11b. hSGSH . Al año de este tratamiento, se demostró un injerto con niveles enzimáticos de leucocitos 25 veces superiores que el valor normal y una reducción de la concentración de HS en LCR, sangre y orina. Partiendo de estos resultados, OTL-202 es un medicamento en investigación para MPS IIIB del que se esperan resultados prometedores (2). En un estudio preliminar de fase I/II en Europa en MPS IIIB, 4 niños fueron tratados con la enzima NAGLU por vía intraparenquimatosa con mediante rAAV2/5 junto con fármacos inmunosupresores para evaluar su efecto en las manifestaciones neurológicas, así como para obtener información sobre la actividad enzimática en el LCR, la tolerancia y la inmunidad. La neuropatología mejoró notablemente, sobre todo, en el más joven (16). 4. Terapias con moléculas pequeñas 4.1. Terapia de reducción de sustrato Esta opción terapéutica pretende inhibir la síntesis de sustrato para que así no se produzca su acumulación en los diferentes tejidos. Además, los inhibidores de la síntesis de sustratos son moléculas pequeñas que pueden cruzar la BHE. La vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) se encarga de regular la expresión de genes que codifican las enzimas responsables de la producción de GAG. La genisteína,