Revista nº 816

Neurodegeneración en las enfermedades lisosomales | García-Navarrete S, et al. 106 Actual Med.2022;107(816):102- 109 que inhibe la activación de la tirosina quinasa del receptor EGF, fue la primera molécula utilizada para estudiar esta nueva vía de tratamiento. Sin embargo, en la actualidad no se han obtenido mejoras significativas en los síntomas neurológicos (1). El miglustat, inhibidor de la enzima glucosilceramida sintasa, fue aprobado en 2009 por la EMA, y se utiliza vía oral para el tratamiento de los síntomas neurológicos progresivos en pacientes adultos y pediátricos con enfermedad de NPC, y en pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1 leve o moderada si no es adecuada la TRE (E: off- label) (17). Actualmente, no se recomienda su uso en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 menores de 18 años porque no existe experiencia de su administración en ellos, aunque ya hay ensayos clínicos en proceso en pacientes pediátricos (18). En NPC1, la resonancia magnética ha mostrado beneficio en el mantenimiento de la estructura anatómica subcortical y del cerebelo con miglustat. Estudios de cohortes con este fármaco han demostrado promover la estabilización de los síntomas neurológicos como trastornos de la marcha, lenguaje, deglución, entre otros, durante 2-8 años. Esta mejora es mayor en pacientes no pediátricos con inicio de las manifestaciones neurológicas (17). 4.2. Tratamiento a través de la lectura completa del codón parada Numerosas pruebas moleculares demuestran que la mayoría de los sujetos con MPS I presentan una mutación prematura del codón parada en uno o ambos alelos del gen α-L-iduronidasa destacando Q70X y W402X (19). Una de las vías terapéuticas para estos pacientes consiste en evitar el efecto del codón de parada prematuro promoviendo la síntesis de una proteína funcional. Estudios in vitro en células de pacientes con MPS indican que los aminoglucósidos, el cloranfenicol y el ataluren podrían utilizarse para este fin. Es esencial saber el genotipo de los pacientes puesto que esta estrategia depende de la mutación específica que causa la interrupción de la lectura del codón (3). La gentamicina es un aminoglucósido capaz de atravesar la BHE que se ha estudiado en pacientes con MPS I donde mejoró la lectura de la mutación Q70X (19). Ataluren se encuentra en un estudio de fase II en pacientes con MPS I cuyos objetivos son determinar el perfil de seguridad y calcular la farmacocinética de este fármaco en el LCR y en el plasma de estos pacientes (20). 4.3. Terapia con chaperonas Se piensa que moléculas de pequeño tamaño, como las chaperonas, tienen más facilidades para cruzar la BHE (3). Este es el caso de ambroxol, una chaperona farmacéutica que recupera parte de la función de la enzima GCasa en la enfermedad de Gaucher (21). 4.4. Terapia con nanoliposoma Actualmente, destaca un proyecto de investigación española en la red CIBERER para la enfermedad de Fabry. Es un producto liposomal de tercera generación (nanoliposoma) demostrando a nivel preclínico una eficacia mejorada frente a las TRE autorizadas del aporte de la enzima α-galactosidasa (22). 5. Terapia reguladora de la cascada in- f lamatoria Los GAG alterados estructuralmente pueden activar el receptor tipo Toll (TLR) 4 debido a una reactividad cruzada frente al lipopolisacárido (LPS) de las bacterias gramnegativas. Esto conduce a la activación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) a través de su interacción con la proteína de respuesta primaria de diferenciación mieloide (MyD88) y la proteína de unión a LPS (LBP) (1,23). Esta vía de señalización también se puede activar mediante fragmentos de GAG derivados de la degradación de la matriz extracelular (23). Se han encontrado concentraciones elevadas de TNF-alfa en pacientes con MPS I, II y III. En el SNC, esto lleva a una inflamación cerebral crónica por lo que esta vía debe continuar en investigación pues podría constituir un enfoque terapéutico coadyuvante (1). 6. Regulación de la autofagia Los lisosomas intervienen en la vía autofágica fusionándose con los autofagosomas y catabolizando las proteínas y los orgánulos contenidos en ellos mediante sus enzimas hidrolíticas (24). La alteración de este mecanismo se ha reconocido como una de las causas más relevantes en la neuropatología de algunas enfermedades lisosomales como en la MPS III y esto lleva al depósito de biomarcadores relacionados con la neurodegeneración tales como amiloide-β, tau y α-sinucleína, a la acumulación secundaria de materiales tóxicos como las proteínas poliubiquitinadas y a la disfunción mitocondrial (2). En estudios con células de MPS IIIA y deficiencia múltiple de sulfatasas, la sobreexpresión del gen que codifica el factor de transcripción EB, regulador de la autofagia, conlleva una eliminación casi total de los GAG (1).