Revista nº 821

Martín Hernández A. | Consecuencias en la clínica de la inactivación del cromosoma X 23 Actual Med.2025;110(821):2 2-30 cromosoma X (3). Un ejemplo de este mecanismo se encuentra en las gatas “calicó”, que presentan manchas naranjas y negras en la piel, correspondiendo cada color a un grupo celular: uno en la que está activo el cromo- soma X con el alelo naranja y en otro grupo, el negro (3). Como este proceso ocurre solo en células con varios cromosomas X, no encontramos gatos macho (4). Fue en esta misma especie en la que Murray Barr, en 1949, descubrió los corpúsculos de Barr. Se definen como un tipo de heterocromatina, sólo presente en células con dos cromosomas X, que correspondería al cromosoma que es inactivado para conseguir la com- pensación de la carga génica (5). Así, si una célula tiene un exceso de cromosomas X (por ejemplo, tres), se in- activan todos los sobrantes (en el ejemplo, dos). Sin embargo, este hallazgo plantea otra cuestión: si se inactivan los cromosomas X sobrantes, ¿por qué perso- nas con patologías en las que se encuentran un exceso de cromosomas sexuales femeninos están afectadas? (3). Esto se explica teniendo en cuenta que la inactivación del cromosoma X es incompleta, pues aproximadamente un 12% de los genes escapan de este proceso en humanos (6). Todos estos hallazgos comentados fueron descubiertos gracias al estudio en animales, que ha sido la principal fuente de conocimiento acerca de la lyonización has- ta recientemente, cuando se ha comenzado a explorar la ICX en humanos. Estas últimas investigaciones, que han sido llevadas a cabo tanto en células pluripoten- ciales como en embriones humanos, han permitido esclarecer algunos de los mecanismos que participan en este proceso y la relevancia que tienen en muchas enfermedades (7). En el centro de todas las investigaciones se encuentra un gen constitutivo o estructural: el gen XIST (X Inac- tive Specific Transcript). Es un ARN no codificante lar- go (lncRNA) necesario en “cis” (8) para la inactivación del cromosoma X. La importancia de este gen radica en que se ha descrito como necesario y suficiente (4) para el proceso de Lyonización. Aunque su importancia ha ido en aumento, los últimos avances en el estudio del desarrollo embrionario y en epigenética han permitido conocer otros mecanismos distintos que participan en la ICX. Es por esta razón que el principal objetivo de este trabajo es revisar los mecanismos de inactivación del cromosoma X, centrándonos en la relevancia del gen XIST, y comentar las implicaciones de este proceso en la práctica clínica. CUERPO DE LA REVISIÓN 1. METODOLOGÍA Para realizar esta revisión se han utilizado artículos científicos y trabajos de investigación publicados en- tre 2006 y 2024, estando la mayoría de ellos compren- didos entre 2017 y 2024. También se han utilizado otros recursos bibliográficos, como vídeos de divul- gación científica, capítulos de libros, páginas webs y descriptores de ciencias de la salud. La bibliografía ha sido obtenida de Google Scholar, Pubmed, Web Of Science (WOS) y ClinicalKey. Por la amplitud del tema a revisar y la gran cantidad de resultados que generaba la búsqueda de los tesau- ros en las bases de datos utilizadas, no se han estable- cido unos criterios de inclusión y exclusión estrictos. 2. MECANISMOS MOLECULARES El proceso de inactivación del cromosoma X se basa en las diferencias en la carga genética entre los dos cromosomas sexuales: el X y el Y. Concretamente, el cromosoma X tiene aproximadamente 8 veces más genes que el cromosoma Y (9). Para compensar esta diferencia génica, los seres vivos presentan una se- rie de mecanismos moleculares que difieren entre especies. Uno de los organismos más estudiados es el ratón. Según las investigaciones de la doctora J. Lee et al (10), la ICX en el ratón comienza desde antes de la fecundación. En la ovogénesis, los dos cromosomas X se encuentran activos, y uno de ellos es el que se transmitirá a la descendencia. Sin embargo, durante la espermatogénesis, ambos cromosomas X e Y sufren una inactivación. Se cree que esta inactivación no solo ocurre para evitar la recombinación homóloga de ambos cromosomas, sino que podría corresponder a un mecanismo de impronta genética que silencia el cromosoma paterno en las siguientes generaciones (especialmente en las hembras) (10). Por esta razón, en las primeras etapas del desarrollo embrionario encontramos un mecanismo de ICX en forma de impronta génica, por el que el cromosoma que siempre se encuentra inactivado es el paterno (Xp) (10). Este mecanismo se mantiene hasta la etapa de blastocisto. En esta fase del desarrollo, los tejidos extraembrionarios (p.e. la placenta) mantendrán esta forma de ICX. En cambio, en los tejidos embrionarios (el epiblasto), se llevará a cabo una reactivación de este cromosoma Xp (10). A este proceso le sigue una nueva inactivación, pero esta vez por un mecanismo distinto al de impronta: será una inactivación aleato- ria del cromosoma X, en la que cualquiera de los dos puede ser inactivado (Xm o Xp) (10). En la línea germinal del embrión femenino encontra- mos otro proceso de reactivación (10): el cromosoma X que fue inactivado aleatoriamente vuelve a conver- tirse en activo para que, en el futuro, ambos cromoso- mas X de la línea germinal tengan las mismas proba- bilidades de transmitirse a la descendencia (10).