Revista nº 821

Consecuencias en la clínica de la inactivación del cromosoma X | Martín Hernández A. 24 Actual Med.2025;110(821):2 2-30 Este mecanismo de impronta paterna en ratones, ha sido también corroborado por otras investigaciones más recientes, como las de A. Wutz (11), Khan SA (8) o S. Kalantry (12). Sin embargo, estos estudios seña- lan que la inactivación del Xp ocurriría tras la fecun- dación y que el mecanismo que marca este proceso sería el aumento de la expresión de XIST. En humanos, el mecanismo de ICX es más complejo. El proceso de ICX podría dividirse en 3 fases: Inicia- ción de la ICX, establecimiento de la misma y mante- nimiento (12). La iniciación se define por S. Kalantry et al (12) como la inducción de XIST a partir del cro- mosoma X que será inactivado. Pero para saber cuál cromosoma será inactivado, primero es necesario co- nocer cuántos cromosomas X hay que inactivar y cuál será el Xi. Por eso, podrían añadirse dos etapas más: la fase de conteo y la fase de selección del cromoso- ma Xi. Los mecanismos que subyacen a estas últimas etapas siguen siendo estudiados. Una de las hipótesis que se barajan es la teoría de los dos factores (10). En esta hipótesis, los cromosomas X tendrían un factor “numerator” (FN) y los autosomas, otro factor “deno- minator” (FD). Según esto, los factores se “ajustarían” mutuamente y formarían un factor bloqueador (10). En células XY, este factor bloqueador se une al cen- tro XIC del único cromosoma X que tienen y evita que se produzca la ICX. La región XIC o centro de inactivación del cromosoma X en inglés (13), es una zona de unas 800 kb en el brazo largo del cromosoma X (Xq13.2) que coordina la mayoría de las etapas del proceso de lyonización y contiene al principal actor de este mecanismo: el lncRNA XIST (13). Se consi- dera necesaria y suficiente para que se produzca el proceso de ICX (14). En células XX, se generan dos FN. Uno de ellos, se unirá como en las células XY a los FD y formará el “factor bloqueador”, el cual se unirá a uno de los dos cromosomas X, evitando así la ICX (10). Sobre lo que ocurre con el otro cromosoma encon- tramos dos hipótesis (10). La primera es que el otro cromosoma es inactivado “por defecto” y la otra, que el segundo FN actuaría como “factor competencia”, si- tuándose en XIC y, al contrario que el factor bloquea- dor, activando la ICX (10). Una vez conocido el número de cromosomas X que hay que inactivar, la célula elige uno de ellos para la ICX. Sobre este proceso, el emparejamiento de ambos cromosomas X por la región Xic justo antes de la ICX fue propuesto como posible mecanismo de elección del cromosoma X a inactivar (10,15). Sin embargo, es- tudios más recientes (12) sostienen que este mecanis- mo no es tan importante para promover un aumento temprano de la expresión de XIST. Para el estudio de los mecanismos de la ICX, podemos dividir el proceso en dos períodos: el período preim- plantacional y el postimplantacional (8). 2.1 ICX EN PERIODO PREIMPANTACIONAL Las diferencias en los mecanismos de compensación de dosis génica entre humanos y modelos murinos son más notables en el período preimplantacional (Tabla 1)(8). Esta etapa se limita hasta el E4.5-4.75 (“Embryonic days”) en modelos murinos y hasta E7-8 en humanos, que corresponden a los días en los que se produce la im- plantación (16). Es en este periodo en el que se produ- cen la mayoría de los procesos relacionados con la ICX. La complejidad del proceso de lyonización en huma- nos imposibilita dilucidar los mecanismos exactos por los que éste se rige, estableciéndose numerosas teorías al respecto. Una de estas hipótesis es la lla- mada “X chromosome dampening (XCD)”, propuesta por Petropoulos et al (17). Según esta teoría (17), la ICX no ocurriría de manera similar a como ocurre en los ratones, en los que, cómo se explicó anterior- mente, uno de los dos cromosomas X es inactivado. En el proceso de XCD, se describe cómo ambos cro- mosomas X sufren una disminución parcial de su Tabla 1 . Tabla resumen de las diferencias en el proceso de inactivación del cromosoma X entre ratones y humanos (8, 11, 22, 23) CARACTERÍSTICAS ICX EN RATONES ICX EN HUMANOS Cuándo ocurre (11) Desde etapa de 2 células Desde etapa 4-8 células Tipo de inactivación Imprinting e ICX aleatoria ICX aleatoria y/o XCD Tsix (22) Regulador negativo de XIST Apenas conservado en humanos XACT ------- Específico en humanos Acetilación histonas H3/H4 (23) Presente Presente H3K9me3/ H4K20me3 (22) Ausentes Presentes Expresión de XIST (8) Monoalélica; Xi XIST+ Bialélica; Xa XIST+, Xa XIST+ / Xd XIST+ , Xd XIST+