Revista nº 821

Martín Hernández A. | Consecuencias en la clínica de la inactivación del cromosoma X 25 Actual Med.2025;110(821):2 2-30 expresión genética al inicio del desarrollo embriona- rio, siendo XIST el principal candidato para mediar este mecanismo. Otros autores, como Khan (8) o Plath (18,19) apoyan el proceso de XCD. Sin embargo, otros investigado- res como Moreira de Mello et al (20) y Collombet et al (14) discuten la existencia de este mecanismo de XCD, explicando que durante el desarrollo embriona- rio ocurre una disminución de la expresión de genes bialélicos asociados al cromosoma X, lo cual es más compatible con el proceso de inactivación del cromo- soma X aleatoria (ICXa/ en inglés: Rxci). Según este modelo de ICX aleatorio, XIST no es el único actor en el proceso de Lyonización: hay varias proteínas y lncRNAs que participan en este fenómeno, además de otros cambios epigenéticos como modifi- caciones de histonas. En modelos murinos, el lncRNA Tsix ha sido reco- nocido como represor de XIST, sin embargo, se cree que no existe un equivalente de este en humanos (7), ya que su locus se encuentra pobremente conservado (8). Uno de los RNA que sí que ha sido sugerido como regulador de XIST en humanos es el X-active coating transcript (XACT). Se co-acumula con XIST en los cromosomas X y parece que controla la asociación de XIST al cromosoma en cis (21), además de alterar la habilidad de éste de inactivar el cromosoma X (14). Otros reguladores que son comunes en ratones y hu- manos son dos genes de la región XIC: Ftx y Jpx. Am- bos contribuyen a la expresión de XIST y uno de ellos, el gen Jpx, es considerado el primer gen que se activa dentro de la región XIC, incluso antes que el propio XIST (14). A nivel epigenético, destacan modificaciones en his- tonas, como por ejemplo la trimetilación de H3K27 (H3K27me3) o la inhibición de la subunidad EZH2 del Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2). Aunque han sido ampliamente estudiadas, se ha visto que son dispensables para la expresión de XIST y el proceso de ICX (8,11). 2.2 ICX EN PERIODO POSTIMPLANTACIONAL Aunque las investigaciones acerca del proceso de ICX se centren en estudiar los mecanismos moleculares antes de la implantación, algunos autores consideran que la ICX como tal no ocurre hasta un poco después de ésta (7,17). Una de las proteínas más recientemente estudiadas que parece participar en el establecimiento del cro- mosoma X inactivo es SPEN (12), aunque la mayoría de los estudios han sido realizados en modelos mu- rinos. Por último, destacar el papel de las proteínas PRC1 y PRC2, así como de SMCHD1, cuya función en el mantenimiento del cromosoma Xi ha sido estudia- da sobre todo en modelos murinos (12). 3. IMPORTANCIA DE LA ICX EN LA PRÁC- TICA CLÍNICA Entre todas las líneas de estudio sobre este tema, son tres las que se van a desarrollar en este apartado: las enfermedades ligadas al cromosoma X, la relación de la ICX con las enfermedades autoinmunes y con el cáncer. 3.1 ENFERMEDADES LIGADAS AL CRO- MOSOMA X Algunas enfermedades, como la distrofia muscular de Duchenne o la incontinencia pigmenti son enferme- dades que presentan un patrón de herencia ligado al cromosoma X. De forma general, podemos decir que en casi todos los trastornos que se transmiten ligados al cromosoma X, la enfermedad es más grave en va- rones que en mujeres. Esto se debe al mecanismo de ICX: los hombres suelen ser hemicigotos para los ge- nes relacionados con el cromosoma X (3), por lo que, al mantener activo el único cromosoma X que tienen, expresan la enfermedad con toda la clínica asociada. Sin embargo, las mujeres presentan dos tipos celulares según el proceso de ICX: las que tienen el cromosoma X materno inactivo y las que tienen el paterno inactivo. Por lo tanto, solo una proporción de células presentará el alelo mutado inactivado, haciendo que las mujeres presenten una clínica más leve de la enfermedad (23). Este mecanismo de transmisión del material genético puede dividirse a su vez en dos tipos: herencia recesi- va y herencia dominante ligada al X. (Figura 1) En la tabla 2 se pueden ver las diferencias entre sexos según el tipo de herencia: cómo mientras que la afec- tación es más frecuente en hombres en la enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, en las enfermedades dominantes ligadas al X, las mujeres son las que se ven más afectadas (3,25). Esto se relaciona con la ya mencionada diferencia en la carga genética entre hombres y mujeres; mientras que los hombres solo presentan una copia del cromo- soma X (25), las mujeres tienen dos (3). Por este mo- tivo, en las enfermedades recesivas ligadas al X, si el hombre hereda un alelo mutado del cromosoma X, ex- presará la enfermedad, pues el cromosoma Y no tiene una copia normal para compensar al patológico. Por tanto, un hombre solo podrá ser enfermo o sano con respecto a una enfermedad recesiva ligada a X. Sin embargo, en las mujeres, pueden ocurrir tres situacio- nes (25): que la mujer reciba dos cromosomas X con la mutación (homocigota para el alelo mutado), que re- ciba dos cromosomas X sin la mutación (homocigota para el alelo natural) o que reciba solo un cromosoma X mutado (heterocigota para la mutación). En el pri- mer caso, la mujer sería enferma, en el segundo caso, sana, y en el último caso, se consideraría portadora de la mutación. Las portadoras pueden tener algunos síntomas, aunque no expresan todo el fenotipo de la