Revista nº 821

Martín Hernández A. | Consecuencias en la clínica de la inactivación del cromosoma X 27 Actual Med.2025;110(821):2 2-30 47XXY) (27). Este último mecanismo vuelve a lle- varnos al proceso de Lyonización: al inactivarse uno de los dos cromosomas X, algunas células quedarían con el cromosoma X mutado, mientras que otras ten- drían el alelo natural, como ocurre en las mujeres. 3.2 AUTOINMUNIDAD E INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMAX Las enfermedades autoinmunes sistémicas (EAS) son un grupo de enfermedades que pueden afectar a va- rios órganos y sistemas y cuyo origen es autoinmuni- tario (28,29). Estas enfermedades predominan en el sexo femenino, pues se ha visto que de un 4% de la po- blación (30) que padece una enfermedad autoinmune, el 75% son mujeres (30). Aunque las hormonas han sido ampliamente estudia- das como el principal desencadenante de esta predis- posición en las mujeres a las EAS, estudios recientes señalan al cromosoma X como uno de los principales promotores de autoinmunidad (31,32). En concreto, esta asociación parece estar relacionada con el escape de ciertos genes del proceso de ICX (23) y con el ex- ceso de cromosomas X (23,31). La ICX es un proceso incompleto: entre un 15 y un 23% de los genes del cromosoma X escapan al proceso de lyonización (33). Un porcentaje de estos genes co- rresponde a las regiones pseudoautosómicas del cro- mosoma X (PAR), que presentan regiones homólogas en el cromosoma Y. (33) Sin embargo, el resto de ge- nes que escapan al proceso de lyonización son propios del cromosoma X, el cual contiene una gran cantidad de genes relacionados con la respuesta inmunitaria (33). Estas regiones que escapan al mecanismo de ICX se expresarían tanto por el cromosoma X inactivo (Xi) como por el activo (Xa) (33), por lo que, al ser trans- critos en base a dos alelos en las hembras, podrían generar diferencias tanto en la cantidad como en la actividad de las proteínas en las mujeres con respecto a los hombres (34). Los genes que escapan al proceso de ICX pueden con- siderarse de dos tipos: genes que escapan a la ICX constitutivos y genes que escapan a la ICX facultati- vos (35). Son éstos últimos los de mayor relevancia a nivel de autoinmunidad, pues su escape del proceso de lyonización es variable entre células, tejidos e in- cluso personas (35), además son los que más se han asociado con procesos autoinmunes, particularmente al Lupus Eritematoso Sistémico (LES). Algunos de los genes que más se han relacionado son CD40L, CXCR3, BTK, IRAK-1, TLR7/TLR8 o CXorf21 (33,35). Esta teoría se reafirma con las observaciones en sín- dromes que presentan un exceso de cromosomas X: los pacientes con síndrome de Klinefelter presentan igual (36) o incluso hasta 15 a 25 veces más riesgo de sufrir enfermedades como LES (14) o Síndrome de Sjögren y las mujeres con el síndrome de triple X (47,XXX), presentan igualmente un riesgo aumentado de sufrir LES (14). Recientemente se ha relacionado la prevalencia de procesos autoinmunes en mujeres con uno de los pilares principales del proceso de ICX: el lncRNA XIST. El estudio de Howard Y Chang et al (31) in- vestigaba por primera vez la inmunogenicidad del propio complejo XIST RNP (31). La investigación fue llevada a cabo en ratones y la enfermedad objeto de estudio fue el LES. Se observó que la expresión de este complejo en ratones macho aumentaba la se- veridad de la enfermedad y promovía cambios en el perfil de las células B y T que están implicadas en la patogénesis del LES (31). Por tanto, los autores (31) proponen al complejo XIST como uno de los desencadenantes antigénicos que podría explicar la mayor prevalencia de enfermedades autoinmunes en mujeres que en hombres. El papel de XIST también ha sido señalado como relevante en otro ámbito: en la patogénesis del cáncer. 3.3 ASOCIACIÓN DEL PROCESO DE LYONI- ZACIÓN Y CÁNCER Aunque el papel de XIST siempre ha sido estudiado en el período de desarrollo embrionario, investigaciones recientes (37) sostienen la teoría de que fluctuaciones de los niveles de XIST podrían regular la expresión de los genes que escapan del proceso de ICX y, en algunos tipos celulares, asociarse a cáncer (37). Al- gunos estudios, tanto en humanos como en modelos murinos, han observado que la pérdida/eliminación de XIST en algunos tejidos (en concreto, en tejido mamario y hematopoyético) promueve la aparición de cáncer. En el estudio de C.Ginestier et al (38), ob- servaron una pérdida de XIST en todos los tipos mo- leculares de tumores mamarios, siendo especialmente prevalente esta pérdida en los más agresivos (38). En la investigación de JT Lee et al (10, 39), la deleción de XIST indujo una neoplasia hematológica con pe- netrancia completa en hembras. La relación del cáncer con la ICX no solo depende de XIST; algunos de los genes que escapan del proceso de ICX están relacionados con el proceso de tumori- genésis. Estos son conocidos como “escape from X-in- activation tumor suppressor (EXITS) genes” (40). Al tener dos cromosomas X y al escapar los genes EXITS del proceso de ICX, las mujeres presentan dos copias activas de éstos, al contrario que los hombres, que al tener un único cromosoma X sólo presentan una copia (40). Esta expresión bialélica de estos genes en mujeres las protege de las mutaciones con pérdida de función, explicándose así la mayor incidencia de dis- tintos tipos de cáncer en los hombres (14). Son seis genes en los que se ha observado mayor frecuencia de mutaciones: ATRX, CNKSR2, DDX3X, KDM5C, KD- M6A, and MAGEC3 (40).