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Manuel Lobo González
Células madre en terapia celular cardíaca
cientes incluidos en 33 ensayos clínicos randomizados (1765 pa-
cientes en total) no fue significativamente mayor que en los pa-
cientes sometidos a terapia de reperfusión estándar; además sí
que hubo una mejoría en la fracción de eyección en los pacientes
tratados con CMHMOs que se mantuvo en los primeros meses
tras la terapia (60).
Sin duda, es esta la modalidad de terapia celular cardíaca
más estudiada, y sin embargo hay una gran cantidad de interro-
gantes que requieren nuevos ensayos así como protocolos con-
cretos para resolverlos.
FUENTES CELULARES UTILIZADAS EN ESTUDIOS EXPERI-
MENTALES:
-LAS CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS (CMEs)
Son células derivadas de la masa embrionaria en etapa de
blastocisto que tienen el mayor potencial para la regeneración
de órganos y son el prototipo de célula madre (61). Las CMEs de
origen murino fueron aisladas por primera vez en 1981 (62,63) y
sus homólogas humanas en 1998 (64). Las CMEs pueden originar
una gran variedad de tipos celulares y tejidos de las tres capas
germinales, incluidos los cardiomiocitos; Sin embargo su aptitud
innata para la proliferación también representa un riesgo añadi-
do para el desarrollo de teratomas (65,66,67). La cardiopoyesis
guiada, en la cual se imita el entorno natural de la cardiopoyesis
embrionaria para originar poblaciones de progenitores cardíacos,
es una importante línea de investigación que procura la diferen-
ciación celular previa a la aplicación de las mismas en el tejido
u órgano a regenerar (68). Las moléculas relacionadas con este
proceso se han identificado mediante caracterización genómica y
proteómica de señales cardio-inductivas naturales, obteniéndose
así una “guía cardiopoyética” (69). Además de establecer las se-
ñales moleculares, este enfoque explota el sinergismo entre los
factores tróficos y de crecimiento para replicar el impacto sobre
el secretoma endodérmico y así focalizar la plasticidad de las cé-
lulas madre pluripotentes hacia una estirpe cardíaca, anulando
su comportamiento propenso al crecimiento descontrolado. Este
proceso de “desarrollo guiado” se está llevando al área clínica con
propuestas similares a las empleadas con CMMOs (70). En 2007
Behfar y cols. (70) caracterizaron el comportamiento de las CMEs
cuando estas son sometidas al factor TNF-alfa, y a un posterior
cóctel cardiopoyético. El resultado fue una clara diferenciación
cardiogénica. Basándonos en este y en otros estudios posterio-
res, podemos afirmar que los cardiomiocitos derivados de CMEs
muestran fenotipo, inmunohistoquimica, ultraestructura y fun-
ciones inequívocamente cardíacos. Además realizan actividad de
latido espontáneo, corrientes iónicas características, y potencia-
les de acción similares a los registrados en células atriales, no-
dales y ventriculares (71,72). En modelos de experimentación
animal con IAM y cardiomiopatías no isquémicas, el trasplante
de CMEs ha dado como resultado una importante mejoría en la
función y estructura cardíacas, así como un buen acoplamiento
eléctrico (73,74,75,76). Además, las CMEs pueden reparar defi-
ciencias metabólicas y restaurar conexiones celulares defectuo-
sas. En conjunto estos efectos beneficiosos podrían ser decisivos
para lograr una actividad regeneradora cardíaca, siendo sin duda
una fuente celular a tener muy en cuenta en futuras investigacio-
nes. A pesar de sus prometedoras cualidades, las células madre
embrionarias, y los procesos mediante los cuales se obtienen a
pesar de los nuevos avances técnicos como la extracción de blas-
tómeros individuales, todavía están sujetos a la problemática del
posible desarrollo tumoral así como a las grandes controversias
éticas y morales que frenan su desarrollo, investigación y experi-
mentación en campos clínicos y preclínicos (76,77).
-LAS CÉLULAS MADRE PLURIPOTENCIALES INDUCIDAS
(iPSCs)
Recientemente, se han logrado generar poblaciones celula-
res con características de CMEs a partir de células procedentes
de tejidos somáticos adultos, como por ejemplo los fibroblastos.
Para ello se utilizan técnicas de reprogramación con genes rela-
cionados con la pluripotencialidad (78,79,80,81). Esta novedosa
estrategia ofrece una fuente alternativa para obtener células con
potencial cardiogénico similares a las presentes en el blastocisto,
pero sin recurrir al embrión. Además, estás técnicas permitirían
obtener células nativas y específicas de cada paciente. Desde que
el equipo del premio nobel S. Yamanaka generó la primera iPSC a
partir de fibroblastos adultos de ratón, utilizando cuatro factores
inductores (82), seguido de la generación de iPSC humanas (83),
se han empleado distintos vectores para introducir factores in-
ductores, así como varias combinaciones de los mismos en forma
de factores de transcripción o microRNA. Además, recientemen-
te se ha puesto de manifiesto como determinados compuestos
químicos, como el butirato, puede estimular la capacidad induc-
tora de los factores de transcripción (84), o otros como el Oct 4
que por si solo es capaz de inducir el paso de células somáticas
a iPSC (85).Una vez obtenidas las colonias de IPSC, estas pueden
diferenciarse en cardiomiocitos funcionales a partir de métodos,
similares a los tradicionalmente empleados para producir los car-
diomiocitos a partir de CMEs. Las últimas lineas investigadoras de
este campo proponen la reprogramación directa de fibroblastos a
miocardiocitos usando tres factores de transcripción: Gata4, Me-
f2c y Tbx5 (GMT) (86).
A pesar del entusiasmo que ha despertado el uso de la tec-
nología de IPSC en la medicina regenerativa se ha visto obstaculi-
zada por los problemas comentados anteriormente: su naturaleza
impredecible, el comportamiento y potencial teratogénico (87),
la capacidad proarrítmica, un menor potencial cardiogénico del
esperado y reacciones de rechazo inmunológico en modelos ani-
males, a pesar de su origen autólogo(87). Todas estas cuestiones
deben ser abordadas antes de llevar las iPSCs al ámbito clínico.
CONCLUSIONES
Basándonos en los estudios y ensayos llevados a cabo has-
ta ahora, así como en las revisiones sistemáticas y meta-análisis,
podemos concluir que la terapia con algunos tipos celulares pue-
de tener efectos positivos en la regeneración cardíaca. La utiliza-
ción de la terapia celular en la patología cardíaca constituye en
el momento presente un instrumento terapéutico objeto de una
importante labor investigadora, cuyas variables fundamentales
están relacionadas con el tipo de célula madre utilizada y su via-
bilidad, los métodos de incorporación de las mismas en el tejido
cardíaco, y las distintas técnicas de determinación de la funciona-
lidad cardíaca. A pesar de los resultados alentadores, los diferen-
tes estudios realizados ponen de relieve resultados contradicto-
rios sin que exista hasta el momento una técnica gold standard
para la terapia celular cardíaca. Por ello hay tres cuestiones fun-
damentales que deben ser valoradas:
Primero, establecer el tipo celular con mayor capacidad
para regenerar el musculo cardíaco, así como la viabilidad
de su utilización y su seguridad. A este respecto, sería muy
interesante valorar las nuevas posibilidades que ofrecen las iPSCs
y las combinaciones de estirpes celulares. Esta última opción,
estando aun en estadios muy precoces de desarrollo ha ofrecido
resultados francamente alentadores.
Segundo, la cantidad de células, en términos de dosis que
debe emplearse. Es necesario usar una gran concentración celu-
lar ya que del total infundido solo una pequeña porción permane-
ce en el tejido cardíaco, y de estas solo una pequeña parte inicia
procesos de división (88).
Tercero, el método de administración celular, ya sea me-
diante instilación coronaria, intravenosa, transepicardica o tran-
sendocardica, así como la cronología que debe llevarse a cabo a
la hora de realizar estas terapias (89).
REFERENCIAS
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chanisms of cardiomyocyte production to the design of new cardiac the-
rapies. Ann N Y Acad Sci. 2012;1254:71-81.
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Raitakari OT. Young adults with family history of coronary heart disease