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Manuel Lobo González
Células madre en terapia celular cardíaca
este tipo celular no es tanto su capacidad de diferenciarse a car-
diomiocitos, como su efecto paracrino, que mediante secreción
de citoquinas promueve la supervivencia, crecimiento y diferen-
ciación de otros tipos celulares en el área de infarto; además po-
seen no solo bajo potencial inmunogénico, sino que tienen cierta
capacidad de inmunosupresión.(40) El tejido adiposo derivado
del mesénquima embrionario contiene gran cantidad de CMMs,
células progenitoras endoteliales y células adiposas. Los datos ex-
perimentales sugieren que las células derivadas de tejidos adipo-
so y mesenquimales pueden transdiferenciarse en células con las
características de cardiomiocitos e incluso en vasos sanguíneos, o
al menos en tejidos neovasculares (41,42). El uso de células adipo-
sas es muy atractivo porque el acceso a ellas es fácil y se encuen-
tran en elevada cantidad en prácticamente todos los individuos
(43). En 2009, Hare JM. Y cols. (44) realizan un ensayo aleatoriza-
do, doble ciego y prospectivo, en el que estudiaron la seguridad y
la eficacia de la terapia intravenosa con CMMs alogénicas aisladas
de la médula ósea (hCMMs) en pacientes con IAM (n=53). Las
tasas de eventos adversos fueron similares entre el grupo tratado
con hCMMs (5,3 por paciente) y el tratado con placebo (7,0 por
paciente), y los índices de función renal, hepática, y la hematolo-
gía no fueron diferentes. La monitorización electrocardiográfica
ambulatoria demostró una reducción de episodios de taquicardia
ventricular (p = 0,025), y las pruebas de función pulmonar de-
mostraron mejoras en el volumen espiratorio forzado en 1 s (p
= 0,003) en los pacientes tratados con hCMMs. La puntuación
de los síntomas globales en todos los pacientes (p = 0,027) y la
fracción de eyección en el subgrupo en los pacientes con IAM
anterior fueron significativamente mejor en pacientes tratados
con hCMMs frente a los tratados con placebo. Se comprobó una
mejora en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo medi-
do con resonancia magnética cardíaca en los pacientes tratados
con hCMMs. A la luz de estos resultados se concluyó que la apli-
cación intravenosa de hCMMs alogénicos es segura en pacientes
que han sufrido un IAM. Este ensayo proporciona sólidos datos
de seguridad y datos provisionales de eficacia que deberán ser
corroborados en ensayos clínicos posteriores. Además, ofrece un
dato interesante, ya que la terapia con CMMs parece disminuir el
riesgo de arritmias según se evidencio mediante monitorización
electrocardiomiográfica ambulatoria. En estudios preclínicos con
cerdos y roedores el tratamiento del IAM con CMMs derivadas de
la grasa ha mostrado resultados prometedores (45,46). Tanto es
así, que se ha iniciado un ensayo clínico utilizando CMMs adipo-
sas aplicadas vía intracoronaria (estudio APOLLO, NCT 00442806).
Otro estudio, en fase 1-2 (POSEIDON) en el que se realizan inyec-
ciones transendocardicas de CMMs autólogas y alogénicas a dos
grupos respectivos, sin grupo control, muestra que la terapia de
con estas células tanto endógenas como exógenas son seguras,
incluso en términos de inmunogenicidad. (47)
Los últimos estudios que se están llevando a cabo, preten-
den combinar los aspectos beneficiosos de diferentes estirpes
celulares en una mismas aproximación terapéutica. Williams AR.
Y cols. Han publicado los datos obtenidos al aplicar hCMMs junto
a CMCI C-kit+ en modelos porcinos, comparando con placebo. El
resultado ha sido una reducción en la extensión de la cicatriz, así
como una mejoría tanto en la función sistólica como en la diastó-
lica. Este nuevo estudio abre una nueva e interesante rama inves-
tigadora en la terapia regenerativa cardíaca.(48)
-LAS CÉLULAS MADRE HEMATOMPOYÉTICAS DE LA MÉDULA
ÓSEA (CMHMOs)
Las CMHMOs son el tipo celular mejor caracterizado en tér-
minos de marcadores de superficie y comportamiento de creci-
miento tanto in vivo como in vitro. Encontramos dos precursores
celulares en la médula ósea, las hCMMs , ya mencionadas en el
apartado anterior, y las CMHMOs. Las CMHMOs autólogas se
utilizan por primera vez en personas en Marzo del 2001, en un
paciente de 46 años con fallo de ventrículo izquierdo tras un IAM,
por vía intracoronaria. Más tarde, en Julio de 2001, se realiza la
primera aplicación intramiocárdica de CMHMO en un paciente de
64 años con fallo cardíaco tras IAM, iniciando un ensayo clínico
en fase I. Estos primeros estudios dieron paso a una serie de in-
vestigaciones en las que se han empleado las CMHMOs en enfer-
medades cardíacas agudas y crónicas, como el IAM, la disfunción
cardíaca sistólica y la cardiomiopatía dilatada (49).
Las CMHMOs tienen la ventaja de ser una fuente relativa-
mente accesible y de una alta disponibilidad. Un requisito para
esta modalidad de terapia celular es una precisa y cuidadosa pre-
paración de las células aspiradas de la médula ósea adulta, para
lograr una elevada concentración celular en la zona infartada,
predominantemente en la zona de penumbra isquémica, y evitar
en la medida de lo posible la recirculación de las CMHMOs hacia
la médula ósea, el bazo, el hígado o los pulmones.
Para la terapia celular con CMHMOs se han ensayado diver-
sos protocolos, técnicas de aislamiento, de cultivo y expansión
con y sin medios diferenciadores, así como las ya mencionadas
técnicas de aplicación en el tejido cardíaco dañado, llevados a
cabo en una gran cantidad de ensayos clínicos, que han alcan-
zado en algunos casos las fases II y III (50). Hay dos cuestiones
que cobran gran relevancia en la terapia con este tipo de célula
madre: La cantidad de células infundidas, según los datos obte-
nidos hasta ahora en los diferentes estudios, es directamente
proporcional a los efectos beneficiosos alcanzados. El método de
administración o instilación de las células madre en el tejido mio-
cárdico dañado. (50).Se han descrito 4 procedimientos para hacer
llegar las CMHMOs hasta la zona infartada y la zona de penumbra
cardíaca: la aplicación intracoronaria, la aplicación intravenosa, la
inyección transendocárdica y la inyección tranSepicárdica.
Un buen ejemplo de ensayo clínico con CMHMOs, es el ya
concluido estudio REPAIR-AMI (Reinfusion of Enriched Progeni-
tor cells And Infarct Remodeling in Acute Myocardial Infarction)
(51,52): en él se incluyeron un total de 204 pacientes con IAM en
los que se había realizado una intervención coronaria percutánea;
a ellos se les asignó aleatoriamente un tratamiento con placebo o
con CMHMOs, y se hizo un seguimiento a un año incluyendo imá-
genes de resonancia magnética. Los resultados obtenidos mues-
tran una mejora en la fracción de eyección ventricular izquierda
en los pacientes que recibieron infusión de células madre, igual-
mente la progresión del volumen final diastólico fue menor, y en
comparación con los pacientes que recibieron placebo, esta no
incrementó (53,54)). En 2010, Assmus B. y cols. publican los re-
sultados del ensayo REPAIR-AMI dos años después de su finaliza-
ción, . Los datos analizados 24 meses tras la terapia con CMHMOs
muestran que la administración intracoronaria de las mismas se
asoció con una reducción significativa de la incidencia de eventos
adversos cardiovasculares, la cual se mantuvo durante 2 años tras
el IAM. Por tanto, las mejoras funcionales después de la terapia
de CMHMOs pueden persistir al menos durante 2 años.(55)
En 2011 se publicaron los resultados del seguimiento a cin-
co años tras la terapia con CMHMOs del ensayo TOPCARE-AMI,
poniéndose de manifiesto la persistencia de efectos beneficiosos
en términos de función ventricular izquierda (56).
Parece estar bien establecido que la terapia con CMHMOs
es beneficiosa, sin embargo es necesario protocolarizar su apli-
cación. Por ello se llevan a cabo ensayos clínicos como el llevado
a cabo por Traverse y cols. (57) en el que se estudia el efecto de
iniciar la terapia celular a los tres días o a los siete después de la
reperfusión coronaria, aunque en este caso no se ha demostrado
una mejoría significativa de la función cardíaca en ninguno de los
dos grupos.
Los recientes resultados del ensayo TIME (Effect of the use
and timing of bone marrow mononuclear cell delivery on left ven-
tricular function after acute myocardial infarction) obtenidos al
administrar una infusión intracoronaria de CMHMOs en pacien-
tes que habían sufrido IAM con elevación del segmento ST, no
mejoraron la función cardíaca en términos de FEVI ni a los 3 ni a
los 7 días, en comparación con el grupo que recibió placebo. (58)
Losmetanálisis sobre terapia conCMHMOsmuestranque es-
tosprocedimientos sonsegurosencuantoquenocausanempeora-
miento de la isquemia ni incrementan las arritmias cardíacas. Esto
unido a los prometedores resultados ofrecidos por estudios como
el REPAIR-AMI o el TOPCARE-AMI, han estimulado a numerosos
investigadores a iniciar nuevos ensayos clínicos para confirmar los
efectos de la administración de CMHMOs sobre la mortalidad y la
progresión de la insuficiencia cardíaca en pacientes con IAM (59)
La reciente revisión sistemática llevada a cabo por Clifford y cols.
pone de manifiesto que la mortalidad y la morbilidad de los pa-