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Manuel Lobo González
Células madre en terapia celular cardíaca
evolución clínica, y técnicas de evaluación de la actividad funcio-
nal cardíaca. En el presente trabajo analizamos la situación en
relación con la primera de las variables mencionadas: los tipos
celulares. En concreto se describen las características de las célu-
las y los resultados obtenidos en los ensayos clínicos efectuados
o en ejecución hasta el momento presente y los desarrollados tan
solo a nivel experimental.
FUENTES CELULARES USADAS EN ENSAYOS CLÍNICOS
-LAS CÉLULAS MADRE CARDÍACAS INTRÍNSECAS (CMCIs):
Un importante campo en la terapia de regeneración cardía-
ca ha sido la identificación de células madre residentes cardíacas
(CMCI). La caracterización de las CMCIs es muy reciente (9, 10,
11, 12, 13, 14). Actualmente se han aislado varias poblaciones
de células indiferenciadas a partir de corazones neonatales y co-
razones que fallan como consecuencia de un infarto agudo (15):
CMCIs C-Kit+, CMCsI Sca-1, CMCIs Sca-1/pdgfr-alfa+, CMCIs Isl+,
CMCIs S.P. (Side-population), Cardioesferas, CMCIs derivadas del
epicardio y de la grasa pericárdica. Las CMCIs se encuentran en
nichos específicos diseminados en el espesor de la pared cardíaca
y en el epicardio y grasa pericárdica (16). En muchos casos expre-
san varios marcadores de células madre y pueden realizar división
asimétrica, lo que asegura la auto-renovación. Son células mul-
tipotenciales, capaces de originar progenitores cardíacos com-
prometidos a cada uno de los linajes cardíacos, cardiomiocitos,
células del músculo liso y células endoteliales (17).Los progeni-
tores cardíacos tienen la capacidad de proliferar y convertirse en
precursores y, finalmente, en células diferenciadas(14). Se cree
que el factor que define la tasa de expansión para las CMCIs de
ratón ronda el 1000x. La cantidad de cardiomiocitos nuevos pro-
ducidos diariamente en el corazón humano ha sido cuantificada
en aproximadamente 5 x 106, pero podría verse incrementado
unas 100 veces tras un IAM. Este incremento se debe por un lado
al crecimiento en el número de CMCIs y a un aumento en la fre-
cuencia del ciclo celular. Las CMCIs también aumentan durante
la hipertrofia cardíaca inducida por la estenosis aórtica (17).Por
tanto podemos afirmar que las células madre procedentes del te-
jido miocárdico tienen potencial para originar diferentes tipos de
células miocárdicas; sin embargo, no se conoce bien por qué las
células madre endógenas del borde sano de la lesión cardiaca no
son capaces de regenerar el tejido de forma más eficiente cuando
este sufre un daño, ni siquiera al recibir estímulos exógenos con
factores de crecimiento (18). Esto, probablemente es debido a la
escasa viabilidad de las células madre cardíacas intrínsecas en pa-
cientes mayores (18).
En resumen, la posibilidad de obtener, aislar y expandir las
CMCIs y su potente capacidad de reparación del músculo cardía-
co hace de estas poblaciones celulares una atractiva estrategia
terapéutica para el futuro una vez se superen los principales in-
convenientes: la baja viabilidad de estas células, el difícil acceso
para su obtención y la escasa experiencia en su uso (19).
A pesar de estos inconvenientes, ya se han realizado dos en-
sayos clínicos con CMCIs: Cardiosphere-Derived autologous stem
cells to reverse ventricular dysfunction (CADUCEUS), basado en
terapia con cardioesferas mediante aplicación intracoronaria (20).
El estudio Stem cell infusion in patiens with ischemic cardio-
miopathy (SCIPIO) (21), estudia el tratamiento del IAM con CMCIs
de tipo C-kit+, instiladas por vía intracoronaria. Los resultados han
mostrado mejorar la capacidad funcional cardíaca en términos de
mejoría en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
según datos del SCIPIO. El estudio CADUCEUS no mostró mejoría
funcional aunque sí, aumento de la masa de miocardio afectado,
de la contractilidad regional y reducción de la escara. Sin embargo
algunos autores han señalado la baja capacidad regeneradora de
las C-kit cardíacas adultas (22) y proponen a las C-kit procedentes
de la médula ósea como las posibles responsables de la mejoría
funcional (23). Dos años después del inicio del ensayo SCIPIO los
datos de seguimiento indican que esta terapia es útil, aunque se
requieren nuevos estudios para obtener conclusiones más sóli-
das.
En cualquier caso, ambos ensayos parecen demostrar la se-
guridad de la terapia con CMCI, si bien la comparación en térmi-
nos de mejoría de la funcionalidad cardíaca aún no se ha conclui-
do, y son necesarios nuevos ensayos clínicos para obtener datos
más concretos (24).
-LAS CÉLULAS MADRE DEL MÚSCULO ESTRIADO ESQUELÉ-
TICO.
El músculo esquelético del adulto contiene una población
de células inmaduras, mioblastos, capaces de reparar las lesiones
sufridas por el músculo durante toda la vida. Aunque se ha pro-
puesto el uso de mioblastos en una fase relativamente temprana
tras el IAM, su aplicación clínica actual se centra fundamental-
mente en el remodelado cardíaco, en el que la disfunción del ven-
trículo izquierdo (VI) y la fracción de eyección (FE) baja respaldan
la necesidad de formación de músculo nuevo.
En 2007, Invernici y cols. (25) estudiaron la capacidad de
diferenciación de mioblastos humanos a cardiomiocitos some-
tiéndolos a ácido retinoico y co-cultivandolas con cardiomiocitos
de ratón. Los resultados prometedores de este estudio dieron
paso al primer estudio prospectivo aleatorizado y controlado con
placebo en pacientes con cardiopatía isquémica crónica, en el
llamado estudio MAGIC: “Myoblast Autologous Grafting in Ische-
mic Cardiomyophaty Trial” (26). En este estudio se incluyó a 97
pacientes con disfunción del VI severa que fueron sometidos a
la inyección transepicárdica de progenitores de músculo esquelé-
tico cardíaco autólogos en el momento de la cirugía de revascula-
rización coronaria mediante bypass, utilizando 30 inyecciones. A
los seis meses, los grupos de tratamiento con mioblastos no me-
joraron la función del ventrículo izquierdo respecto al grupo pla-
cebo. Se observó una excesiva tendencia a desarrollar arritmias
ventriculares en pacientes tratados con inyección de mioblastos y
el estudio fue prematuramente interrumpido. Se ha sugerido que
el lugar de la cicatriz cardíaca (centro o periferia) donde se inyec-
tan las células mioblásticas podría ser el causante de la mayor o
menor tasa de arritmias cardíacas, siendo el centro de la cicatriz
un punto de alto riesgo, al contrario de lo que ocurriría en las
zonas periféricas de la misma. De ahí el concepto de colocación
dirigida (27). Resultados similares al MAGIC ofreció el ensayo con
mioblastos autólogos aplicados por vía transendocardica denomi-
nado SEISMIC. El seguimiento de los pacientes a 4 años no mostró
cambios significativos en la función del ventrículo izquierdo en-
tre el grupo tratado con mioblastos y el grupo tratado con pla-
cebo (28). Recientemente, Narita y cols. (29), han trasplantando
mioblastos de músculo esquelético aplicando la técnica de “cell-
sheet” en modelo animal de rata. Sus resultados muestran una
reducción en el tamaño del infarto, disminución de la fibrosis y
de la hipertrofia, con aumento de la neovascularización, sin la
presencia de arritmias. Estos resultados hacen replantear nuevos
ensayos clínicos usando este método como el estudio MARVEL o
el estudio PERCUTANEO (NCT00908622), este último todavía sin
resultados preliminares.
En el ensayo MARVEL, al administrar de 400 a 800 millones
de células mioblasticas a través de catéter en pacientes con insu-
ficiencia cardíaca post-infarto, no se detectaron efectos adversos
graves, más allá de taquicardias ventriculares, posiblemente en
relación a la propia inyección
(30).
-LAS CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES (CMMs):
Son una población de células presentes en tejidos adultos
como la médula ósea, el tejido adiposo y el propio corazón en-
tre otros, (31,32,33) caracterizada por la ausencia de marcadores
de célula madres de médula ósea hematopoyética. Se pueden
aislar y ampliar en cultivo fácilmente y, como los estudios expe-
rimentales han demostrado, pueden transdiferenciarse en una
amplia variedad de estirpes celulares, incluyendo cardiomiocitos
totalmente funcionales que aplicados al tejido cardíaco anómalo
podrían originar una mejoría en la función ventricular y en los
procesos de re-modelado (34,35,36,37). Además tienen la capa-
cidad de actuar como moduladores en la respuesta inmune (38).
La capacidad real de transdiferenciación que ofrecen estas célu-
las está actualmente en estudio, pero hasta ahora, los resultados
preliminares en modelos animales apoyan la diferenciación activa
de las CMMs transplantadas en tejido miocárdico hacia estirpes
cardíacas (39). Sin embargo, parece que el efecto beneficioso de