INTRODUCCIÓN

Mononucleosis infecciosa (MI) es el término con el que Sprunt y Evans, en 1920, denominaron a una enfermedad infecciosa aguda caracterizada por fiebre, faringitis y linfadenopatías cervicales, acompañada por la presencia de grandes linfocitos atípicos en sangre periférica (1,2). Es también conocida como fiebre glandular o “enfermedad del beso”. El 90% de los casos son causados por la infección primaria del virus de Epstein-Barr (EBV) (3), siendo el segundo agente causal más común el citomegalovirus (CMV), que causa entre el 5 y el 16% de los casos (2,4). Otros agentes que deben ser tenidos en cuenta en el diagnóstico diferencial son la toxoplasmosis, el herpesvirus humano 6 (HHV-6), el herpesvirus humano 7 (HHV-7), los adenovirus, la rubéola, el virus del herpes simple (VHS), el virus de la influenza/parainfluenza, los rinovirus, los coronavirus o la infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (2,5).

El virus de Epstein-Barr, es un virus ADN perteneciente a la familia de los Herpesviridae, designado formalmente como herpesvirus humano 4 (HHV-4). La infección por EBV está mundialmente extendida y se estima que más del 90% de la población adulta ha sido infectada y posee anticuerpo para el virus. Generalmente se adquiere a través de familiares o personas cercanas, por el contacto de las secreciones orales. Presenta dos picos de incidencia, uno durante la infancia y un otro en la adolescencia o adultez temprana. La infección en los niños suele pasar clínicamente desapercibida. Sin embargo, con el aumento de los estándares de higiene en el mundo desarrollado, la infección primaria se retrasa cada vez más, hasta la segunda o tercera década de la vida. Esto puede conducir a un cuadro de MI, cuyos síntomas varían de leves a graves, que puede tardar entre una y seis semanas en resolverse. La proporción de infecciones primarias tardías que presentan síntomas varían de un 25% a más de un 80% según diferentes informes, lo que probablemente se deba a las diferencias en rigor del seguimiento y la monitorización clínica. Los factores que determinan si la infección primaria por EBV es asintomática o se presenta como MI no se conocen bien, aunque parece claro que la edad a la que se adquiere el virus es importante. Así pues, los adolescentes y adultos jóvenes presentan más riesgos que los niños de desarrollar el cuadro clínico (1,6).

La MI suele ser diagnosticada de manera clínica, basando el diagnóstico en los signos y síntomas característicos de la enfermedad, que incluyen linfadenopatía, fiebre, odinofagia y astenia. Sin embargo, la sola presencia de dichos signos y síntomas no proporciona un diagnóstico definitivo. Para llevar a cabo dicho diagnóstico, se utilizan diversos test serológicos, como son la detección de anticuerpos heterófilos o de anticuerpos IgM para los antígenos de la cápsida viral (VCA) (6,7). Las pruebas de anticuerpos heterófilos, que fueron descritas por Paul y Bunnell en 1932, se utilizan en el diagnóstico tanto de niños como de adultos. La infección primaria por EBV induce la actividad de estos anticuerpos circulantes (IgM) dirigidos contra antígenos virales que reaccionan de forma cruzada con antígenos encontrados en glóbulos rojos de diferentes mamíferos, como la oveja y el caballo. Un título mayor o igual a 40 es diagnóstico de infección aguda por EBV en un paciente con sintomatología compatible. Para hace un diagnóstico definitivo de infección por EBV se utiliza la prueba de detección de anticuerpos IgM e IgG específicos contra antígenos de la cápside viral (VCA). Las respuestas de IgM para VCA se detectan en más del 90% de los pacientes con diagnóstico clínico de MI y suelen desaparecer en 8 a 12 semanas, por lo que es útil para detectar la infección aguda. El anticuerpo IgG contra VCA se utiliza para evaluar la exposición previa al virus, pero no es útil para el diagnóstico de la infección aguda, ya que sus títulos se elevan más tarde, alcanzando su pico máximo después de la respuesta de la IgM, meses más tarde del inicio de los síntomas de MI, aunque persisten a niveles reducidos de por vida (6-8).

La infección por EBV (ya sea sintomática o asintomática) se ha asociado con una gran cantidad de afecciones neoplásicas y autoinmunes, según lo revisado por Odumade et al. (9). En términos de infección sintomática por EBV, un historial de mononucleosis infecciosa es un factor de riesgo importante para el linfoma de Hodgkin, así como para la esclerosis múltiple. La razón por la cual estas enfermedades y la infección primaria sintomática por EBV están relacionadas no se conoce. Una explicación plausible que vale la pena explorar es que los factores genéticos y/o ambientales del huésped para la gravedad de la infección primaria por EBV y el linfoma de Hodgkin o la esclerosis múltiple son los mismos (9).

El desarrollo de una vacuna sería un paso fundamental para el control de la infección primaria y sus consecuencias. Se han efectuado estudios dirigidos a provocar respuesta inmune frente a la subunidad gp350 adyuvante y gp350 vectorizada y se ha conseguido dicha respuesta con seguridad y tolerabilidad en adultos jóvenes (10).

El objetivo de este estudio es conocer la epidemiología de la infección en el área III de salud de la Región de Murcia, y estudiar los casos sintomáticos para conocer los hallazgos clínicos y analíticos que más frecuentemente llevan a los pacientes a requerir de ingreso hospitalario, cuáles son los tratamientos habitualmente administrados y cuál es la duración de dicho ingreso hospitalario.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se ha llevado a cabo un estudio observacional para analizar la repercusión de la MI el Hospital Universitario Rafael Méndez de Lorca en la Región de Murcia. Este hospital proporciona atención médica a la población del área III de salud de la Región de Murcia, en la que se incluyen Lorca, Águilas, Totana, Puerto Lumbreras y Aledo. La población media en el periodo de estudio ha sido de 178.129 habitantes (11). Las variables a analizar constan en la tabla 1.

Tabla 1. Variables analizadas en el estudio

Se incluyeron en el estudio todos los pacientes que acudieron al Servicio de Urgencias Hospitalarias durante el periodo comprendido entre 1 de enero de 2011 y el 31 de diciembre de 2019 y cuyo diagnóstico al alta contuviese los términos “mononucleosis”, “mononocleósico”, “Epstein-Barr” o acrónimos y “citomegalovirus” o acrónimos.

De estos pacientes, se seleccionaron aquellos que requirieron ingreso hospitalario, confeccionando una hoja de recogida de datos ad hoc y se revisaron las historias clínicas tanto físicas como las incluidas en los registros informáticos. Los datos se trasladaron a tablas de Excel para su correcto tratamiento y depuración de posibles errores.

Los datos fueron procesados mediante el programa estadístico SPSS (versión 25.0), utilizando el software para la descripción de frecuencias, tablas de contingencia para variables cualitativas analizando su significación con el test de chi cuadrado y comparación de medias mediante el test de t de student. Se consideró el punto de corte (p) de significación estadística inferior a 0.05.

El estudio se realizó respetando los principios y normas éticas básicas que tienen origen en la actual revisión de Fortaleza, Brasil celebrada en 2013 de la Declaración de Helsinki aprobada por la Asamblea Médica Mundial y el Convenio de Oviedo.

La información utilizada para el estudio se gestionó siguiendo lo dispuesto en la Ley Orgánica 3/2018, del 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantía de los Derechos Digitales, así como en su normativa anterior, (Ley Orgánica 15/1999, del 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal) y la Ley 41/2002, del 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica. Todos los datos e información en relación a pacientes o a su participación en este estudio, serán considerados estrictamente confidenciales.

El presente proyecto de investigación fue evaluado favorablemente por la Comité de Ética y de Investigación del Hospital Rafael Méndez.

RESULTADOS

El número de pacientes atendidos en el servicio de urgencias del Hospital Rafael Méndez en el periodo comprendido entre el año 2011 y el 2019 con el diagnóstico clínico de síndrome mononucleósico fue de 600, lo que proporciona una incidencia media de consulta hospitalaria por síndrome mononucleósico de 0,4 casos por 1000 habitantes. De los 600, el 53,2% fueron de sexo masculino y el resto femenino. La edad media fue de 17,3 años, con una desviación típica de 11,2 años.

La evolución por años ha sido irregular con una media por año de 67 casos, con un máximo de 84 casos en 2011 y un mínimo de 55 en el año 2012 (Gráfica 1). Los casos muestran una agrupación estacional predominando en los meses cálidos con un máximo en mayo y un mínimo en diciembre (Gráfica 2).

Figura 1. Distribución de los pacientes por año en el que consultaron con síndrome mononucleósico en Servicio de Urgencias Hospitalarias (SD EN URG) vs pacientes ingresados por síndrome mononucleósico (SD INGRESADOS).

Figura 2. Distribución de los pacientes por mes en el que consultaron con Sd. Mononucleósico en Servicio de Urgencias Hospitalarias (CASOS EN URGENCIAS) vs pacientes ingresados por Sd. Mononucleósico (CASOS INGRESADOS).

Se verificó el diagnóstico serológico en el 31,8% de los casos mediante el test de Paul Bunnell o VCA IgM. La sintomatología de sospecha fue en un 68,2% la presencia de un síndrome mononucleósico con fiebre, amigdalitis y adenopatías cervicales. En un porcentaje menor existieron pacientes con síntomas predominantes como faringoamigdalitis, fiebre aislada, exantema o alteraciones en las enzimas hepáticas.

La procedencia de los pacientes fue mayoritaria del municipio de Lorca 73,3%, seguido de Águilas 15,7%, Puerto Lumbreras 7,3 y Totana 2,3%. El 80,3% fueron atendidos por Médicos del servicio de Urgencias Hospitalarias, 14,3% por el servicio de Pediatría y un 5,3% por el servicio de Otorrinolaringología.

De los 600 pacientes, se ingresaron un total de 45 casos con el diagnóstico clínico de mononucleosis sin otro diagnóstico de presunción, de los cuales se excluyeron 3 casos por no poder verificar su historial clínico, por lo que se obtuvo una incidencia en los ingresos de 0,026/1000 habitantes/año. Por años, hubo un pico significativo en los ingresos en el año 2017 con un 25,6% del total de ingresos, frente a un mínimo del 4,7% en 2014 (Gráfica 1). Por meses presenta un máximo de incidencia en diciembre y mayo (Gráfica 2).

La distribución por sexos de los pacientes ingresados fue del 57,1% para el sexo femenino y del 42,9% para el masculino, con una media de 5 casos por año. La edad media fue de 16,8 años con un máximo de 51 y un mínimo de 2 años. La evolución media previa al ingreso fue de 9,59 días.

En los ingresos se obtuvo una serología positiva para Paul Bunell en 23 casos, Epstein Barr con VCA IgM positivo en 29 casos, 1 caso positivo para Citomegalovirus y 12 negativos para todas las anteriores. Los motivos más frecuentes de consulta en el servicio de urgencias fueron odinofagia (55%) y fiebre (35%), siendo otros síntomas adenopatías cervicales, exantema o amigdalitis de evolución tórpida (Gráfica 3), tanto para los pacientes con Epstein Barr como para los pacientes.

Figura 3. Signos y síntomas de consulta de los pacientes ingresados por síndrome mononucleósico.

DISCUSIÓN

La presencia de MI asociada a EBV es mucho más común en adolescentes y adultos que en los niños. Solo el 19% de nuestros pacientes tenían una edad igual o inferior a 12 años. Estos hallazgos son compatibles con el conocimiento clásico, que informa de la baja frecuencia de infecciones sintomáticas por EBV en este grupo de edad, en la que la clínica suele ser más larvada, llegando incluso a ser asintomática (12). También podría estar relacionado con un infradiagnóstico de EBV en los niños, ya que se ha estimado que durante el curso de la infección, entre el 85%-90% de los adultos dieron positivo para las pruebas de detección rápida (monospot), y hasta un 50% dio positivo para anticuerpos heterófilos en la primera semana. Sin embargo, la tasa de detección en los niños se estimó entre un 10-30% en los menores de dos años y del 50% entre los dos y los cinco años (13,14). Así mismo, los adolescentes y adultos jóvenes mostraron la tasa de ingreso más alta, siendo de un 73,8% los pacientes ingresados con edades comprendidas entre los 13 y los 23 años.

Según Barfour et al. (1) los signos y síntomas más frecuentes son: dolor de garganta (95%), adenopatías cervicales (80%), fatiga (70%), síntomas de vías respiratorias altas (65%), cefalea (50%), disminución del apetito (50%), fiebre (47%) y mialgia (45%). En nuestros pacientes los hallazgos físicos más comunes fueron la fiebre, la odinofagia y disfagia, y las adenopatías cervicales.

La presencia de hepatomegalia y esplenomegalia se evaluó mediante examen físico y ecografía abdominal. Debido a la variedad de especialistas que están a cargo de los ingresos de estos pacientes, es posible que las tasas sean en realidad más altas, ya que los ingresos a cargo del servicio de otorrinolaringología no solían contar con un examen abdominal en la historia clínica, ni tampoco con pruebas de imagen. Esto nos lleva a pensar que el abordaje de esta patología no tiene unidad de criterio a la hora de su diagnóstico.

La leucocitosis y la linfocitosis fueron los hallazgos de laboratorio encontrados más frecuentemente, en concordancia con la literatura (1,4). La trombocitopenia estuvo presente en un 16,7% de los pacientes, cifras más bajas que en la literatura, que sitúa las tasas de trombocitopenia leve entre un 25-50%. La presencia de trombocitopenia podría estar justificada por la existencia de una esplenomegalia, siendo los resultados para la misma estadísticamente significativos (5).

Los casos de neutropenia en nuestros pacientes se situaron en el 12,5% (15). La neutropenia severa ocurre en aproximadamente un 3% de los casos. En nuestros pacientes la presento solo uno, lo que equivale al 2,2%.

De acuerdo con las historias clínicas de los pacientes ingresados, un 61,9% recibió antibiótico previo al ingreso, siendo el más utilizado la amoxicilina o la combinación amoxicilina/ácido clavulánico que se utilizó en un 84,6% de las ocasiones. Desde nuestro punto de vista, esto puede indicar el poco peso que se le da a la mononucleosis como diagnóstico diferencial en las faringoamigdalitis.

Según Balfour et al. (16) la aparición de rash en los pacientes con MI, se ha asociado a la toma de derivados de la penicilina, debido, posiblemente a una hipersensibilidad transitoria producida por el virus. Sin embargo, no hemos observado una asociación estadísticamente significativa en nuestros pacientes. Esto puede ser debido falta de información en las historias clínicas. Observamos también la aparición de exantema en un 22% de los casos, siendo la asociación de este síntoma con la astenia, estadísticamente significativa.

En 2017 se registró el mayor número de casos que precisaron de hospitalización, lo que puede ser debido a un foco epidémico.

Existe una gran variedad de complicaciones debidas a la infección por EVB. Las complicaciones agudas más graves son la rotura esplénica y la obstrucción de la vía aérea superior, que se estiman en un 0,1-0,5% y 1-3,5% respectivamente de los casos de MI (15). Ninguna de estas dos complicaciones fue observada en nuestros pacientes. Sin embargo, sí pudimos observar un caso de neutropenia severa, una complicación rara pero descrita en la literatura.

El EVB puede causar complicaciones a largo plazo. De hecho, se estima que está relacionado con el 1% de los cánceres a nivel global, en especial con el linfoma de Hodgkin, el linfoma de Burkitt, el cáncer nasofaríngeo y el cáncer gástrico (17). Desafortunadamente, no disponíamos de los datos ni los medios para hacer un seguimiento de los pacientes a más largo plazo.

Actualmente no existe un tratamiento específico aceptado para la mononucleosis infecciosa. El efecto antiviral del aciclovir y el valaciclovir se ha demostrado in vivo, pero no ha mostrado un beneficio clínico significativo. Ninguno de los pacientes de nuestro estudio fue tratado con fármacos antivirales. Los corticoides se usan frecuentemente para tratar las complicaciones inflamatorias, como la obstrucción de vías respiratorias, o los fenómenos autoinmunes, como la anemia y la trombocitopenia, y muchos de los pacientes estudiado recibieron tratamiento de los mismos. Sin embargo, el uso de los corticosteroides es controvertido, ya que puede afectar a la eliminación de la carga viral, retrasando así la curación de la enfermedad (5).

El estudio tiene algunas limitaciones debido a su diseño observacional. Solo se pudieron evaluar aquellos casos en los que el diagnóstico al alta incluyera alguna de las palabras seleccionadas, y solo se pudieron evaluar aquellos casos que precisaron de ingreso hospitalario. Además, solo disponíamos de los datos de paciente de 2011 en adelante, por lo que observar las complicaciones más tardías de la infección no fue posible.

Necesitamos estudios para valorar cuáles son los pacientes susceptibles de desarrollar cuadros graves o cual es la evolución oligosintomática de algunos pacientes en concordancia con un virus de la familia herpes y también se necesita investigar una vacuna para este virus con potencial morbilidad extremadamente grave.

CONCLUSIONES

La mononucleosis suele cursar con cuadros leves. La incidencia de ingreso por síndrome mononucleósico en nuestra población es de 0,026/1000 habitantes/año. La evolución media de la sintomatología previa al ingreso fue de 9,59 días.

El síntoma más frecuente fue la odinofagia (55%) y la fiebre (35%). La astenia ha mostrado ser, de forma significativa, un síntoma ligado a la mononucleosis por VEB en nuestra muestra. La neutropenia, la trombocitopenia y la elevación de las transaminasas son los rasgos analíticos más distintivos de la mononucleosis infecciosa por VEB en nuestra muestra.

La mayoría de los pacientes ingresados llevaban tratamiento con antibiótico previo al ingreso, siendo el grupo más utilizado en de amoxicilina o amoxicilina clavulánico.

Tabla 2. Hallazgos analíticos en los pacientes ingresados con síndrome mononucleósico.

Tabla 3. Comparación de los datos analíticos de los grupos EPSTEIN BARR IGM + y EPSTEIN BARR IGM –

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

Conflicto de intereses: Los autores/as de este artículo declaran no tener ningún tipo de conflicto de intereses respecto a lo expuesto en el presente trabajo.

Autor para la correspondencia: Esteban Merino Gálveza. Universidad Católica San Antonio. Av. de los Jerónimos, 135. Guadalupe de Maciascoque · 30107 Murcia, España. E-mail: estebanmerinogalvez@gmail.com