INTRODUCCIÓN

La enfermedad COVID-19 ha provocado más de 3 millones de muertes desde el inicio de la pandemia. Es necesario observar con perspectiva los fármacos que se han ido investigando y utilizando durante la pandemia. Para ello es indispensable conocer las tres fases o estadios en los que se divide la enfermedad: una fase viral o infección temprana, una fase de afectación pulmonar y, por último, una fase de respuesta inflamatoria sistémica (1), responsable del síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA) que observamos en los pacientes más graves.

Por tanto, aunque establecer una terapia antiviral eficaz es importante en la lucha contra la COVID-19, encontrar inmunomoduladores capaces de bloquear la “tormenta de citoquinas” responsable de la fase más grave de la enfermedad, y saber el momento justo en el que utilizarlos, es crucial para reducir la mortalidad.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se llevó a cabo una revisión de la literatura disponible en Pubmed, medRxiv y las guías NIH, WHO y NICE; indentificando los artículos con información relevante sobre el tratamiento de la COVID-19, publicados en Inglés y en Español, desde el inicio de la pandemia en diciembre de 2019 hasta marzo de 2021. Entre los términos utilizados en la búsqueda incluimos: SARS-COV-2, COVID-19 en combinación con treatment, chloroquine, hydroxychloroquine, lopinavir, remdesivir, interferon, tocilizumab, anakinra, baricitinib, colchicine, corticosteroids, dexamethasone. Se incluyeron artículos de revisión, series de casos, estudios observacionales, estudios quasi-experimentales, ensayos clínicos y metaanalisis. Debido a la gran cantidad de estudios publicados nos hemos centrado en aquellos que presentaban una evidencia científica más sólida.

RESULTADOS

FASE VIRAL

CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA

Multitud de artículos publicados al inicio de la pandemia (tabla 1) obtuvieron resultados positivos en el uso de cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ). Sin embargo, durante los meses de abril y mayo de 2020 se publicaron varios estudios experimentales (2,3,4), en los que el tratamiento con CQ o HCQ no resultó beneficioso y se asoció a efectos adversos como el alargamiento del intervalo QT.

Tabla 1. Estudios de cloroquina, hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir e interferon como tratamiento en pacientes con COVID-19. HCQ, hidroxicloroquina; AZM, azitromicina; UCI, unidad cuidados intensivos; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; VM, ventilación mecánica.
* De estos artículos sólo está disponible la versión provisional puesto que no han sido publicados a fecha de la elaboración de este documento. LPV/r, lopinavir/ritonavir; HR, hazard ratio; IC, intervalo de confianza; RR, rate ratio; WHO, world health organization; VM, ventilación mecánica

Finalmente, en junio de2020 los resultados del ensayo clínico RECOVERY (5) no mostraron beneficio en el uso de HCQ en pacientes con COVID-19 hospitalizados. En este estudio se incluyeron 4761 pacientes, de los cuales 1542 recibieron HCQ y 3132 el tratamiento habitual, no observándose diferencias significativas en la mortalidad a 28 días (25.7% vs 23.5%), ni en la duración de la estancia hospitalaria. En octubre de 2020, se publicó el ensayo clínico SOLIDARITY (6) con unos resultados similares.

LOPINAVIR/RITONAVIR

Basado en el uso de Lopinavir/Ritonavir (LPVr) en el SARS y MERS se propuso el uso de estos fármacos al inicio de la pandemia; sin embargo, al igual que con HCQ, se comprobó la ausencia de beneficio clínico (tabla 1).

En junio de 2020, ensayo clínico RECOVERY (7) concluyó que el tratamiento con LPV/r en pacientes con COVID-19 no era beneficioso, puesto que no reducía la mortalidad a 28 días ni tampoco mostraba una mayor y más rápida mejoría clínica en comparación con el control. Posteriormente, se publicó el ensayo clínico SOLIDARITY6 con unos resultados similares.

INTERFERON (ALFA, BETA)

Los interferones (IFN) se utilizan como tratamiento de múltiples infecciones virales y han mostrado una potente actividad in vitro e in vivo en el MERS. Por ello se propusieron como tratamiento de la COVID-19; sin embargo, han mostrado heterogeneidad en los resultados obtenidos (tabla 1), sin obtener una proyección en los protocolos actuales.

El ensayo clínico SOLIDARITY6 (diciembre de 2020) incluyó 4100 pacientes con COVID-19, de los cuales 2050 recibieron IFN beta-1a subcutáneo (3 dosis de 44 μg los días 0, 3 y 6) o intravenoso (10 μg/ día durante 6 días) y fueron comparados con un grupo control (n=2050), sin observarse diferencias significativas en la mortalidad a 28 días. De hecho, se vio una tendencia a una mayor mortalidad en el grupo con IFN (243 vs 216 muertes; RR 1.16, 95% IC: 0.96 -1.39; p=0.11).

REMDESIVIR

Remdesivir (RDV) es un análogo de nucleótidos que actúa como inhibidor de la ARN polimerasa viral. Ha demostrado efectividad in vitro y en animales en el SARS y en el MERS, tanto como agente profiláctico como terapéutico.

En abril’20, se publicó el primer ensayo clínico en el que se utilizó RDV (200 mg el primer día, seguido de 100 mg/día durante 5-9 días) como tratamiento en pacientes con COVID-19 (N=53). A los 28 días, se observó una mayor mejoría clínica (HR 0.33, 95% IC: 0.16-0.68) y una menor mortalidad (18% vs 5%) en los pacientes con ventilación mecánica invasiva (VMI) en comparación con aquellos en ventilación mecánica no invasiva (VMNI) (15) .

Tabla 2. Ensayos clínicos que estudiaron la eficacia de Remdesivir en pacientes con COVID-19. RDV, remdesivir; i.v, intravenoso; HR, hazard ratio; RR, rate ratio; VMI, ventilación mecánica invasiva; VMNI, ventilación mecánica no ivasiva; IC, intervalo de confianza; WHO, world health organization; EOMC, escala ordinal de mejoría clínica.

En el mismo mes, el NIH publicó los resultados preliminares del ensayo clínico ACTT-1 (16) , en el que se incluyeron 1062 pacientes hospitalizados con COVID-19, de los cuales: 541 recibieron RDV i.v (200 mg el primer día, seguido de 100 mg/dia durante 9 días) y 521 recibieron placebo. Se observó un menor tiempo de recuperación (10 vs 15 días; RR 1.29, 95% IC: 1.12-1.49, p<0.001) y una menor mortalidad a 29 días (11.4% vs 15.2%; HR 0.73, 95% IC:0.52-1.03) en el grupo de RDV. Además, se vio que la tasa de recuperación con RDV fue mayor en los pacientes en los que se administró antes (RR 1.37, 95% IC: 1.14-1.64); y, en aquellos en estadio 5 de la EOMC (RR 1.45, 95% IC: 1.18-1.79).

Hasta este momento los ensayos clínicos habían utilizado la pauta de 10 días de tratamiento. En mayo’20, se publicó un ensayo clínico en el que se incluyeron 397 pacientes con COVID-19 grave que recibieron RDV i.v (200 mg el primer día, seguido de 100 mg/día) durante 10 (n=197) o 5 días (n=200). La pauta de tratamiento de 5 días resultó tan eficaz como la de 10, con un porcentaje de pacientes con mejoría clínica a las dos semanas similar (64% vs 54%), y con una menor aparición de efectos adversos (21% vs 35%). Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con VMI, la mortalidad a 14 días fue mayor con la pauta corta en comparación con la de 10 días (40% vs 17%) (17).

En agosto’20, se publicó otro ensayo clínico en el que también se compararon las dos pautas de tratamiento con RDV i.v (200 mg primer día seguido de 100mg/día) pero, a diferencia del anterior, se incluyó un grupo control y se realizó en pacientes con COVID-19 moderado. Se incluyeron 584 pacientes, de los cuales: 197 recibieron RDV durante 10 días y 199 durante 5 días. A los 11 días, la pauta corta mostró un mayor porcentaje de pacientes con mejoría clínica con respecto al control (70% vs 61%, p=0.02), aunque la trascendencia clínica de este hallazgo es incierta. No se encontraron diferencias en la mejoría clínica entre la pauta de 10 días y el control, pero sí una mayor aparición de efectos adversos (12%, 95% IC: 1.6-21.8, p= 0.02) (18).

El ensayo clínico SOLIDARITY (6), publicado en diciembre’20, incluyó a 5451 pacientes con COVID-19, de los cuales: 2743 recibieron RDV i.v (200 mg el primer día seguido de 1000 mg/día) durante 10 días y 2708 formaron el grupo control. Los resultados no mostraron diferencias en la supervivencia a 28 días, ni tampoco en la necesidad de VM o tiempo de ingreso hospitalario.

FASE HIPERINFLAMATORIA

CORTICOIDES

Durante las epidemias de SARS y MERS, se utilizaron como tratamiento del SDRA causado por estos virus asociándose a efectos beneficiosos, a pesar de aumentar la viremia y retrasar el aclaramiento viral.

Tabla 3. Estudios con corticoides como tratamiento en pacientes con COVID-19. RR, rate ratio; IC, intervalo de confianza; OD, odds ratio; i.v, intravenoso.

En junio de 2020, se publicó el ensayo clínico RECOVERY (20) , que incluyó a 6425 pacientes con COVID-19, de los cuales: 2104 recibieron tratamiento con dexametasona (8 mg/dia) durante 10 días y 4321 recibieron únicamente el tratamiento habitual. La mortalidad a 28 días fue menor en el grupo de dexametasona en comparación con el control (22.9% vs 25.7%, RR 0.83; 95% IC: 0.75-0.93; p<0.001). Además, esta reducción de la mortalidad fue más marcada en los pacientes en VMI (29.3% vs 41.4%, RR 0.65, 95% IC: 0.48-0.88; p=0.0003) y necesidad de oxigenoterapia (23.3% vs 26.2%, RR 0.80 IC: 0.67-0.96; p=0.0021). Por el contrario, no se halló beneficio en los pacientes que no requirieron soporte respiratorio (RR 1.22 IC: 0.86 -1.75; p=0.14).

En septiembre de 2020, se publicó un ensayo clínico en el que 299 pacientes con COVID-19 ingresados en UCI fueron aleatorizados a recibir tratamiento con dexametasona i.v (20 mg/día durante 5 días, seguido de 10mg/día 5 días más) (n=151) o el tratamiento habitual (n=148). A los 28 días, el uso de dexametasona se asoció a un aumento significativo del número de días sin necesidad de VM en comparación con el control (6.6 vs 4 días, diferencia 2.26; 95% IC: 0.2-4.38; p=0.04) (21) .

TOCILIZUMAB

Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de la IL-6 y se utiliza como tratamiento en enfermedades reumatológicas y en el síndrome de liberación de citoquinas causado por la terapia con CAR-T en pacientes oncológicos. La IL-6 juega un papel muy importante dentro del síndrome hiperinflamatorio que se produce en la COVID-19, lo que sugiere que el tratamiento con fármacos anti-IL-6 podría ser beneficioso en la fase hiperinflamatoria de la enfermedad.

En septiembre’20, se publicó el primer ensayo clínico con TCZ, en el que participaron 26 pacientes con COVID-19. Se dividieron en tres grupos en función del tratamiento administrado: favipiravir oral (1600 mg 2v/día el primer día, seguido de 600mg 2v/día durante 6 días), TCZ i.v (dosis única de 4-8 mg/kg) o ambos fármacos. Los resultados mostraron un mayor beneficio en el tratamiento con TCZ (con o sin favipavir) con respecto a la monoterapia con favipiravir. Se observó una mayor remisión de las lesiones pulmonares en las pruebas de imagen (HR 2.66 95 % IC: 1.08–6.53, p= 0.019) y una menor incidencia de mortalidad o necesidad de VM (0% vs 28.5%) (26).

En octubre’20, se dieron a conocer los resultados de cinco grandes ensayos clínicos (27,28,29,30,31), en los que la administración de TCZ i.v (8 mg/kg) en pacientes con COVID-19 grave/crítico no resultó beneficiosa. No obstante, en el ensayo EMPACTA31, TCZ redujo en un 7% el porcentaje acumulativo de pacientes con necesidad de VM o que habían fallecido a los 28 días (aunque no redujo la mortalidad global por cualquier causa a 28 días); y, en el ensayo CORIMUNO 28, el grupo con TCZ mostró una menor incidencia de necesidad de VMNI, VM o muerte a 14 días.

Tabla 4. Estudios con Tocilizumab como tratamiento en pacientes con COVID-19. TCZ, tocilizumab; MP, metilprednisolona; i.v, intravenoso; PCR, proteína C reactiva; IL-6, interleuquina 6; LPV/r, lopinavir/ritonavir; VM, ventilación mecánica; HCQ, hidroxicloroquina; IFN, interferon; NNT, número necesario a tratar; UCI, unidad de cuidados intensivos; VNI, ventilación no invasiva; HR, hazard ratio; IC, intervalo de confianza; OR, odds ratio.

En enero de 2021, se publicaron dos ensayos clínicos cuyos resultados fueron contradictorios. Por un lado, el REMAP-CAP (32), en el que participaron 792 pacientes con COVID-19 ingresados en UCI, de los cuales: 350 recibieron una o dos dosis de TCZ i.v (8mg/kg), 45 recibieron Sarilumab i.v (400mg) y 397 formaron el grupo control. Los resultados mostraron una menor mortalidad en los grupos tratados con TCZ y Sarilumab en comparación con el control. Por otro lado, un ensayo clínico (33), en el que participaron 129 pacientes con COVID-19 grave/crítico, no mostró beneficio en el uso de TCZ (8mg/kg) con respecto al tratamiento habitual. De hecho, la mortalidad a 15 días fue mayor en el grupo de intervención, lo que llevó a la interrupción del estudio antes de tiempo.

En mayo de 2021, se publicaron los resultados definitivos del ensayo clínico RECOVERY (34) , en el que participaron 4116 pacientes con COVID hospitalizados y datos de inflamación sistémica (PCR>75mg/L), de los cuales: 2022 recibieron una o dos dosis de TCZ i.v (4-8mg/kg) y 2094 el tratamiento habitual. El tratamiento con TCZ se asoció a una menor mortalidad a 28 días (31% vs 35%; RR 0.85 95% IC: 0.76–0.94; p=0.0028), una mayor probabilidad de alta hospitalaria a 28 días (57% vs 50%, RR 1.22, 95% IC: 1.12–1.33; p<0.0001) y un menor riesgo de progresión a VM o muerte en aquellos que no tenían VM al inicio (33% vs 38%, risk ratio 0.84 95% IC: 0.77–0.92; p<0.0001).

ANAKINRA

Anakinra es un antagonista del receptor de la IL-1 que ha demostrado su eficacia frente al síndrome de activación macrofágica y otros desórdenes inflamatorios. La IL-1, al igual que la IL-6, está implicada en la “tormenta de citoquinas” responsable del SDRA observado en pacientes con COVID-19.

En noviembre de 2020, Balkhair A. et al publicaron un ensayo clínico en el que se incluyeron 69 pacientes con COVID-19, de los cuales 45 recibieron Anakinra s.c. Se observó una reduccción significativa de la necesidad de VMI (31% vs 75%, p<0.001) y de los parámetros inflamatorios, así como un mayor destete de la oxigenoterapia (63% vs 27%, p=0.008) en comparación con el control (35).

Dos meses más tarde se publicó el ensayo clínico francés CORIMUNO-ANA-1 (36), en el que participaron 116 pacientes con COVID-19 moderado, de los cuales: 59 recibieron Anakinra i.v (400mg/día durante 3 días con una disminución gradual) y 57 tratamiento de soporte. Los resultados no mostraron diferencias en la mortalidad o necesidad de VM a 14 días (34% vs 35%).

Tabla 5. Estudios con Anakinra como tratamiento en pacientes con COVID-19. S.c, subcutáneo; i.v, intravenoso; VM, ventilación mecánica; VMI, ventilación mecánica invasiva.

VITAMINA D

La vitamina D3 o colecalciferol tiene numerosas funciones fisiológicas, que ejerce a través de su metabolito activo la 1,25(OH)2D. La hipótesis sobre una posible relación entre el déficit de vitamina D y la COVID-19 ha sido apoyada por diversos artículos publicados a lo largo de la pandemia.

En agosto de 2020, se publicó un ensayo clínico que incluyeron 76 pacientes con COVID-19 hospitalizados, de los cuales 50 recibieron un suplemento de 25-hidroxivitamina D o calcifediol oral (0.532mg el día 1, 0.26 mg los días 3, 7, y semanalmente hasta el alta). Se observó una reducción significativa de la necesidad de ingreso en UCI en comparación con el control (2% vs 50%, p<0.001) (37).

En octubre’20, Annweiler C et al publicaron un estudio quasi-experimental en el que se incluyeron 66 ancianos con COVID-19, de los cuales 57 habían recibido una dosis oral de vitamina D (80.000UI) próxima al diagnóstico. La supervivencia fue significativamente mayor en el grupo que recibió la vitamina (82.5% vs 44.4%, p=0.023), mostrando un efecto protector de esta frente a la mortalidad (HR 0.11; 95% IC:0.03-0.48, p=0.003). Además, su uso se relacionó con una menor gravedad de la enfermedad según la puntuación obtenida en la EOMC β=-3.84, 95% IC: -6.07 -1.62; p= 0.001) (38).

En el mismo mes se publicó el estudio SHADE (39), un pequeño ensayo clínico aleatorizado en el que se incluyeron 40 pacientes con COVID-19 y niveles bajos de vitamina D, de los cuales: 16 recibieron suplementos orales de colecalciferol a altas dosis (60000 UI/día) y 24 recibieron placebo durante 7 días.

A los 21 días, la proporción de pacientes con PCR negativa fue significativamente mayor en el grupo que recibió la suplementación con vitamina D (62.5% vs 20.8%, p<0.018).

Tabla 6. Estudios sobre la eficacia del tratamiento con vitamina D (o derivados) en pacientes con COVID-19.AZT, azitromicina; HCQ, hidroxicloroquina; UCI, unidad de cuidados intensivos; vit D3, vitamina D3; PCR, proteína C reactiva; IL-6, interleuquina 6; vit B12, vitamina B12; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; Mg, magnesio; EOMC, escala ordinal de mejoría clínica ; OR, odds ratio; HR, hazard ratio; IC, intervalo de confianza; ORadj, odds ratio ajustado; UI, unidades internacionales.

En noviembre’20 se publicó el estudio GERIA-COVID (40), en el que se incluyeron 77 ancianos hospitalizados con COVID-19, de los cuales: 29 estaban en tratamiento regular con bolos orales de vitamina D3 (50.000-100.000 UI) y 16 habían recibido una dosis oral de vitamina D3 (80.000 UI) próxima al diagnóstico. Se vio una asociación significativa entre los suplementos regulares y una menor mortalidad a 14 días (HR 0.07, 95% IC: 0.01-0.61, p=0.017), así como una menor gravedad de la enfermedad (OR 0.08, 95% IC:0.01-0.81, p=0.033) en comparación con el control (n=32). Sin embargo, esto no fue así para aquellos que habían recibido una dosis única de vitamina D3 tras el diagnóstico.

BARICITINIB

Baricitinib (BCT) es un inhibidor de las quinasas Janus 1 y 2 (JAK1 y JAK2), que tiene una alta afinidad por la protein quinasa 1 asociada a AP2 (AAK1) y la quinasa asociada a ciclina G (GAK), enzimas reguladoras de la endocitosis mediada por el receptor ACE-2, utilizado por el SARS-CoV-2 para entrar a las células pulmonares AT2. En diciembre’20, un estudio genético observó una hiperexpresión del gen de la tirosín quinasa 2 (TYK2), gen diana del grupo de los inhibidores de JAK, en pacientes con COVID-19 grave (41).

En noviembre de 2020 se anunciaron los resultados del ensayo clínico ACTT-2 (42) , en el que 1033 pacientes hospitalizados con COVID-19 fueron aleatorizados a recibir tratamiento con RDV en combinación con BCT (n=515) o placebo (n=518). Se observó un menor tiempo de recuperación (7 vs 8 días; RR 1.16, 95% IC: 1.01-1.32, p=0.03) y una mayor probabilidad de mejoría clínica a 15 días (OR 1.3, 95% IC: 1-1.6) en el grupo con BCT (4mg/día durante 14 días) y RDV i.v (200mg el primer día, 100mg/día durante 9 días) en comparación a la monoterapia con RDV. Además, en los pacientes en estadio 6 de la EOMC, con VMNI o requerimiento de oxígeno a alto flujo, esta diferencia fue más evidente (10 vs 18 días; RR 1.51, 95% IC: 1.10-2.08) (OR 2.2, 95% IC: 1.4-3.6).

COLCHICINA

La colchicina es un fármaco antimitótico que interfiere en el proceso inflamatorio sin asociarse a efectos inmunosupresores.

En junio de 2020 se publicó el ensayo clínico GRECCO-19 (43) en el que se incluyeron a 105 pacientes con COVID-19 hospitalizados, de los cuales: 55 recibieron colchicina (1.5-mg de dosis de carga, seguido de 1mg/día) y 50 formaron el grupo control. Se observó una reducción significativa del deterioro clínico, entendido como un empeoramiento de 2 puntos en la EOMC (14% vs 1.8%; OR 0.11 95% IC: 0.01-0.96; p= .02), así como unos niveles de Dimero D significativamente más bajos (0.76 μg/mL vs 0.92μg/mL, p=0.04) en el grupo con colchicina en comparación con el control.

En enero de 2021, Lopes MI et al publicaron un ensayo incluyendo 72 pacientes con COVID-19, de los cuales 36 recibieron colchicina (1.5mg/día durante 5 días, seguido de 1mg/día durante 5 días) y 36 placebo. Se observó un menor requerimiento de oxígeno suplementario a día 7 (9% vs 42%, p=0.001), una menor probabilidad de hospitalización a día 10 (9% vs 39%, p=0.002) y una reducción significativa de los niveles de PCR a día 4 (p<0.001) en el grupo que recibió colchicina en comparación con el control (44) .

En diciembre de 2020 se publicaron los resultados provisionales del ensayo clínico COLCORONA (45) en el que participaron 4488 pacientes con COVID-19 no hospitalizados, de los cuales: 2235 recibieron colchicina (1mg/día durante 3 días, seguido de 0.5mg/dia) y 2253 placebo. Se observó una reducción del 21% del riesgo de hospitalización o muerte en el grupo de colchicina con respecto al control. Además, en los 4159 pacientes con PCR para SARS-COV-2 positiva, la colchicina redujo un 25% el riesgo de hospitalización, un 50% la necesidad de VM y un 44% la mortalidad en comparación con el control.

Recientemente se han publicado varios metaanálisis en los que el uso de colchicina en pacientes con COVID-19 se ha asociado a una menor mortalidad de manera estadísiticamente significativa (46,47,48).

ANTICOAGULACIÓN

En varias revisiones sistemáticas y metaanálisis han observado un mayor riesgo de complicaciones tromboémbolicas en los pacientes con COVID-19, con una mayor incidencia en aquellos que están ingresados en UCI, tienen niveles de Dímero D más elevados o no reciben tratamiento anticoagulante.

En diciembre de 2020 se publicó un ensayo clínico en fase II en el que se incluyeron 20 pacientes con COVID-19 hospitalizados en VM, de los cuales: 10 recibieron dosis terapéuticas de enoxaparina (dosis máxima 280mg/dia) y 10 recibieron heparina no fraccionada subcutánea a dosis profilácticas (5000 UI/ 3 veces al día si <120kg o 7500 UI/ 3 veces al día si >120kg). Se observó una reducción de la necesidad de VM en el grupo de pacientes con AC a dosis terapéuticas (49).

En marzo de 2021 se publicó el ensayo INSPIRATION (50), en el que 562 pacientes con COVID-19 ingresados en UCI fueron aleatorizados a recibir dosis estándar (40mg/24h) o intermedias (1mg/kg/24h) de enoxaparina con un end-point común (trombosis, uso de oxigenación extracorpórea y mortalidad a 30 días), no encontrándose mejores resultados en el uso de AC a dosis intermedias.

Tabla 7. Estudios con colchicina como tratamiento en pacientes con COVID-19. OMS, organización mundial de la salud; OR, odds ratio; IC, intervalo de confianza; PCR, proteína C reactiva.

Actualmente hay tres ensayos clínicos internacionales en marcha (REMAP-CAP, ACTIV-4 y ATTACC) en los que se ha parado el reclutamiento de pacientes ingresados en UCI por futilidad (51).

DISCUSIÓN

La búsqueda de un tratamiento para la COVID-19 se ha basado en la identificación de fármacos, en investigación o ya aprobadas para otras enfermedades, que pudieran ser eficaces contra este nuevo virus. En comparación con la búsqueda de nuevos fármacos esta técnica de investigación supone una reducción drástica del tiempo; sin embargo, se necesitan ensayos clínicos que demuestren que el medicamento en cuestión es efectivo y seguro para una nueva indicación.

Desde el inicio de la pandemia, la mayor parte de estudios realizados cuentan con grandes limitaciones en cuanto a validez (tamaño de muestra insuficiente, presencia de factores de confusión, ausencia de grupo de comparación, etc). Posiblemente por esta razón, se han obtenido resultados contradictorios que han impedido, durante muchos meses, sacar conclusiones claras y fiables que respaldaran el uso de estos medicamentos en la práctica clínica. Sin embargo, debido a la situación de crisis y la necesidad de combatir urgentemente la pandemia, unos resultados favorables en los primeros estudios han bastado para recomendar la administración de estos agentes en pacientes con COVID-19.

Un claro ejemplo fue la utilización de CQ e HCQ. Los buenos resultados de los primeros ensayos clínicos realizados en China llevaron a la aprobación de estos fármacos como tratamiento de la COVID-19 en este país (52) y a su recomendación por parte de medios de comunicación de todo el mundo. En marzo’20, la FDA lanzó una autorización de emergencia para el uso CQ e HCQ (53). Sin embargo, durante los meses de abril y mayo de 2020 se puso en duda la eficacia y seguridad de estos medicamentos y, finalmente, tras la publicación de los resultados del ensayo clínico RECOVERY5, la FDA revocó la autorización de emergencia que había emitido (54). Algo parecido ocurrió con LPV/r e IFN.

De modo que, el único fármaco con actividad antiviral que mostró algún beneficio fue RDV, especialmente en pacientes con COVID-19 moderado-grave que se encuentran en los primeros días de síntomas y/o en estadio 4 (sin necesidad de oxígeno) o 5 (necesidad de oxígeno a bajo flujo) de la EOMC. En mayo de 2020, la FDA lanzó una autorización de emergencia para su uso (55) y, posteriormente, se convirtió en el primer medicamento en recibir la recomendación de la Agencia Europea del Medicamento frente a la COVID-19 (56). Más tarde, la OMS lo desaconsejó como tratamiento tras la publicación del ensayo clínico SOLIDARITY 6. Sin embargo, los malos resultados de este estudio podrían explicarse por la agrupación de los estadios 5 y 6 de la EOMC en el análisis que pudo hacer que se perdiera el beneficio observado en los estudios anteriores.

Por el contrario, los corticoides fueron desaconsejados al inicio de la pandemia (57,58) y, a raíz de la publicación del ensayo clínico RECOVERY 20, pasaron a ser ampliamente utilizados en pacientes con COVID-19 con necesidad de oxigenoterapia o VM (59,60), convirtiéndose en los primeros medicamentos capaces de reducir la mortalidad por COVID-19. No obstante, tanto la dosis como el momento apropiado para su administración sigue siendo un tema en discusión.

En el caso de TCZ, a pesar de que los primeros estudios observacionales habían advertido un beneficio en su uso, no fue este el resultado obtenido en los cinco ensayos clínicos publicados a posteriori. Esto podría deberse a que tan solo el BACC29 tuvo en cuenta los datos analíticos de inflamación en los criterios de inclusión, ya que estas terapias tienen sentido en pacientes que se encuentren o estén iniciando el “estado hiperinflamatorio” ^(61,62). De hecho, los autores del ensayo clínico RECOVERY34 concluyen que, en pacientes con datos de inflamación sistémica, el tratamiento con TCZ y corticoides podría reducir la mortalidad en aproxidamente un tercio para los pacientes con oxigenoterapia y casi la mitad para aquellos con VM. Además, explican que, al considerar conjuntamente todos los ensayos, TCZ se asocia a una reducción significativa del 14% en la mortalidad a 28 días.

En lo que respecta a Anakinra, los estudios publicados difieren en cuanto a dosis y la vía de administración utilizadas y, aunque su uso parece ser beneficioso, la administración por vía i.v se ha relacionado con efectos adversos importantes o una mayor mortalidad (63).

Con respecto a la vitamina D existe mucha controversia y su indicación terapéutica en la COVID-19 no está del todo clara. Sin embargo, estudios como el GERIA-COVID40, han observado una menor gravedad y mortalidad por COVID-19 en los pacientes que habían recibido suplementación regular con vitamina D3 los meses previos a la infección. Parece, pues, razonable su administración como prevención en la población con déficit de estas.

Por su parte, BCT y colchicina han mostrado un potencial beneficio en los primeros estudios realizados. De hecho, tras los buenos resultados del estudio COLCORONA45, la colchicina podría convertirse en el primer fármaco oral que se utilice como tratamiento de pacientes con COVID-19 no hospitalizados.

Por último, en cuanto a la anticoagulación, los estudios publicados en los que se comparan las distintas pautas son muy limitados y hasta ahora no hay evidencia científica que justifique el uso de dosis terapéuticas o intermedias, por lo que la mayoría de las guías de tratamiento actuales recomiendan únicamente la administración de dosis profilácticas (64,65). No obstante, hay quienes apuestan por la utilización de dosis intermedias en pacientes con alto riesgo de trombosis, como es el caso del protocolo publicado por la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH) (66) o, las guías NICE (67).

De cara al futuro, debemos ser conscientes de que, a corto plazo, van a seguir existiendo pacientes ingresados con COVID-19; y, solo con el desarrollo de antivirales orales de alta eficacia que permitan el tratamiento domiciliario de estos pacientes, podremos volver a la realidad hospitalaria que conocíamos antes de febrero de 2020.

Tras un año de pandemia e investigación todavía son muchos los fármacos sobre los que no se tiene una clara evidencia de su eficacia y, aunque algunos de ellos puedan parecer muy prometedores, debemos ser cautos y esperar a tener unos resultados válidos y fiables antes de recomendar su uso fuera de un ensayo clínico, pues si algo hemos aprendido con esta pandemia es que “las crisis no son excusas para rebajar los estándares científicos” (68).

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INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

Conflicto de intereses: Los autores/as de este artículo declaran no tener ningún tipo de conflicto de intereses respecto a lo expuesto en el presente trabajo.

Correspondencia: Miguel Angel López Zúñiga. Av. de las Fuerzas Armadas, 2 · 18014 Granada. 2ª planta izquierda. Enfermedades infecciosas