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Kevin Doello
Nanopartículasmagnéticas y cáncer
Un ejemplo son las conocidas como SPIONs (
superpara-
magnetic iron oxide nanoparticles
) (8). En la actualidad existe
una variedad de SPIONs ya aprobadas para ser utilizadas en
clínica con estos fines. Tal es el caso de Feridex® (en hígado),
Ferumoxtran-10/Combidex® (en metástasis ganglionares),
Clariscan (para detectar tumores por su microvasculatura
peculiar) o Ferumoxil/Lumirem® (en intestino) (9). Asimismo,
se han realizado multitud de estudios tanto
in vitro
como
in
vivo
para el desarrollo de nuevas nanoplataformas funciona-
lizadas con núcleos magnéticos implicadas en el tratamiento
del cáncer (Tabla 1). Zhu et al. (10) desarrollaron SPIONs con
péptidos reconocedores del antígeno prostático específico
de membrana (PSMA). Estas NPs fueron inoculadas en rato-
nes observándose una localización selectiva en los tumores
prostáticos mediante el uso de técnicas de imagen (RMN) e
histológicas (tinción de Perl, azul de Prusia). Wang et al. (18)
utilizaron SPIONs compuestos por sílice y funcionalizadas con
anticuerpos monoclonales frente a la proteína de membrana
CD146 que inocularon en ratones con tumores gástricos obser-
vando mediante RMN su fijación específica en dichos tumores
(18).
Tratamiento
El “
targeting
pasivo” hace que las NPs se acumulen prefe-
rentemente en el tejido tumoral, en donde por tanto, aumenta
también la concentración del citotóxico transportado (Figura
2). Las NPs funcionalizadas con núcleos magnéticos permiten
además, un direccionamiento más selectivo mediante el uso de
campos magnéticos externos (instrumentos médicos o imanes)
o internos (imanes implantados) (“
targeting
activo”) (30) que
aumenta la eficacia y disminuye la toxicidad inespecífica de los
fármacos, mejoras terapéuticas que incidirían directamente en
la supervivencia y calidad de vida de los pacientes. Kaluzova
et al. (13) desarrollaron NPs funcionalizadas con núcleos mag-
néticos portadoras de cetuximab, un anticuerpo monoclonal
frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
que fueron administradas intracranealmente en ratones con
tumores cerebrales inducidos (glioblastomas). La detección de
estas NPs funcionalizadas con núcleos magnéticos mediante la
tinción de azul de Prusia, desmostró una focalización de las mis-
mas en el tumor, acompañado de un incremento significativo de
la supervivencia de los ratones tratados.
Teragnosis
La teragnosis consiste en la combinación del diagnóstico y
el tratamiento (Figura 2). Las NPs funcionalizadas con núcleos
magnéticos permiten este uso ya que, por una parte, se acumu-
lan de manera preferente en los tejidos tumorales (“
targeting
activo y pasivo
”) y por otra, la aplicación de un campo magnéti-
co de cierta intensidad induce su vibración por dos fenómenos
físicos conocidos como movimiento browniano y fluctuación de
Neel. Esto ocasiona un ligero aumento de temperatura (hiper-
termia) en el tejido tumoral (hasta unos 41º-47º C) que es su-
ficiente para inducir muerte de las células malignas, células es-
pecialmente sensibles a pequeños aumentos de temperatura.
De esta manera, la aplicación de un campo magnético externo
puede ser empleado para generar hipertermia en un tumor y
provocar la destrucción del mismo de forma selectiva. Por lo
tanto, una misma nanoformulación funcionalizada con núcleos
magnéticos puede utilizarse para combinar el diagnóstico me-
diante técnicas de imagen y terapia mediante el fenómeno de
la hipertermia (teragnosis). En otras modalidades de teragnosis,
las técnicas de diagnóstico se combinan con el tratamiento me-
diante fármacos antitumorales, o incluso ambas con la hiper-
termia (30). Abbasi et al. (11) utilizaron NPs funcionalizadas con
núcleos magnéticos fluorescentes de óxido de manganeso que
transportaban docetaxel para el tratamiento
in vivo
(ratones in-
munodeprimidos) de tumores de mama generados mediante la
inoculación de la línea celular humana MDA-MB-231. Median-
te técnicas de RMN, se observó que estas NPs, y por tanto el
agente docetaxel, se acumulaban preferentemente en los tu-
mores. Attaluri et al. (17) utilizaron SPIONs en combinación con
radioterapia. Estas SPIONs fueron administradas a ratones con
tumores prostáticos inducidos a través de la inoculación sub-
cutánea de la línea celular humana LAPC-4. Los ratones fueron
sometidos a campos magnéticos con el objetivo de que las NPs
generasen hipertermia en el tumor, pudiéndose observar una
disminución significativa del crecimiento tumoral respecto a los
ratones no tratados con hipertermia, independientemente de la
utilización de radioterapia.
ENSAYOS CLÍNICOS
El desarrollo de NPs funcionalizadas con núcleos magné-
ticos y los diferentes estudios
in vivo
e
in vitro
realizados han
permitido la realización de diferentes ensayos en pacientes con
el objetivo de demostrar la utilidad clínica y aplicabilidad de
esta tecnología. La Tabla 2
(ver página siguiente)
recoge algu-
nos de los ensayos clínicos más relevantes realizados con NPs
funcionalizadas con núcleos magnéticos. Entre ellos destaca
el estudio clínico previo realizado para determinar la utilidad
de la termoablación magnética en pacientes con cáncer de
próstata utilizando una inyección directa de NPs de hierro en
el tumor (NCT02033447). En este ensayo se pretende deter-
minar si las NPs funcionalizadas con núcleos magnéticos fo-
calizan su acción exclusivamente en el tejido tumoral diana
y no en el sano para lo que se inyectan, previo a la cisto-
prostatectomía radical o prostatectomía, diferentes concen-
traciones de NPs funcionalizadas con núcleos magnéticos en
la próstata de los pacientes. El estudio incluye un análisis de
la distribución anatómica de las NPs mediante la tinción de
Perl (azul de Prusia) y técnicas de imagen (MRI y CT) de los
tejidos extraídos tras la cirugía. El objetivo es aplicar termoa-
blación magnética si se demuestra que las NPs permanecen
en el tejido tumoral en el que han sido inyectadas. Nume-
rosos ensayos clínicos se están realizando con Ferumoxytol
y Ferumoxtran (NCT01895829, NCT01927887, NCT01815333,
NCT01663090, NCT00920023, NCT00769093), primera y se-
gunda generación, respectivamente, de NPs con núcleo de
hierro que poseen cubierta de carbohidratos (31,32). Estos
ensayos clínicos usan las NPs como agentes de diagnóstico
precoz pero también para la evolución y seguimiento de la en-
fermedad, localizando las posibles metástasis que no son visi-
bles mediante otras técnicas de imagen, y nódulos linfáticos.
Recientemente, SPIONs funcionalizados con anticuerpos que
reconocen CD34, han sido usados en un ensayo clínico que
incluye pacientes afectos de leucemia aguda (NCT01411904).
Las NPs asociadas a este biomarcador típico de leucemia agu-
da son incubadas con médula ósea de estos pacientes para
detectar la más mínima presencia de células tumorales y
de esta forma poder evaluar el estado de la enfermedad así
como la posible respuesta al tratamiento. Los resultados no
se encuentran disponibles aunque estudios preliminares
in
vitro
han demostrado que las NPs funcionalizadas se unían
preferentemente a células CD34 positivas aumentando hasta
10 veces la sensibilidad de dicha detección (33). Los promete-
dores resultados obtenidos mediante el uso de este tipo NPs
hace prever que serán muchos más los ensayos clínicos que nos
aportaran información sobre la utilidad real de este nuevo sis-
tema diagnóstico-terapéutico.
CONCLUSIÓN
Los estudios
in vivo
e
in vitro
realizados con NPs funcio-
nalizadas con núcleos magnéticos y especialmente, su utiliza-
ción en el desarrollo de ensayos clínicos con pacientes afec-
tos de cáncer, indican que esta nueva estrategia está siendo
ampliamente investigada y que posee un enorme interés por
sus posibilidades diagnósticas y terapéuticas. El desarrollo
de esta tecnología permitirá diagnosticar de una forma más
precoz los tumores mejorando el pronóstico de los pacientes
y realizar un tratamiento más selectivo reduciendo los efec-
tos secundarios de la quimioterapia antitumoral actual. No
obstante, serán necesarios más estudios para que esta nueva
estrategia alcance su madurez y sea de aplicación habitual en
la clínica.