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Jose Arturo Molina Mora
Enfermedadde Tarui: revisión y perspectivas bioinformáticas
se exacerban (Haller & Vissing, 2004), pero la administración
exógena de azúcar permite mejorar la tolerancia al ejercicio en
pacientes con enfermedad de McArdle (22, 27). Además, con
un mecanismo similar a la administración de azúcar, según re-
fieren Haller y Lewis (1991), las comidas altas en carbohidratos
pueden exacerbar la intolerancia al ejercicio en los pacientes
con enfermedad de Tarui, por una parte porque su condición
les impide utilizar la glucosa o el glucógeno en la producción de
ATP, y por otra parte porque el aumento de la glicemia en sangre
bloquea la disponibilidad de ácidos grasos libres y cetonas que el
músculo podría utilizar como fuente de energía (Haller & Lewis,
1991). A dicho bloqueo en el uso de esa fuente alternativa de
combustible energético, común e indispensable en los pacientes
con enfermedad de Tarui, se le conoce como fenómeno
out of
wind
(17).
Además, existen pruebas de secuenciación genética para las
glucogenosis, que pueden ser aplicadas a pacientes cuyos padres
o familiares ya han sido diagnosticados con alguna de estas en-
fermedades. Las muestras pueden ser obtenidas de vellosidades
coriónicas o líquido amniótico (7).
Tratamiento
Actualmente no existe un tratamiento específico para la
enfermedad de Tarui, pero entre las recomendaciones genera-
les para estos pacientes se encuentran evitar ejercicio físico de
alta intensidad (5), así como una dieta alta en aminoácidos de
cadena ramificada y suplementación con vitamina B6, con el fin
de promover reparación muscular (7). A diferencia de otras glu-
cogenosis, para las cuales se han desarrollado terapias génicas
(por ejemplo, enfermedad de Pompe o glucogenosis tipo II), en
el caso de la enfermedad de Tarui el tratamiento continúa siendo
paliativo (29).
Aspectos genéticos y moleculares asociados a la enferme-
dad
Como fue mencionado anteriormente, existen tres isofor-
mas de la FFQ humana en músculo, hígado, y plaquetas, codifica-
das por los genes pkf-m en el cromosoma 12, pfk-l en el cromo-
soma 21 y pfk-p en el cromosoma 10, respectivamente (9). El gen
pfk-m humano es un gen de copia única que contiene aproxima-
damente 30 kb de ADN genómico y 24 exones (30).
Las primeras evidencias de que las mutaciones de la isofor-
ma muscular de la FFQ era causales de la enfermedad de Tarui
provino de estudios de Western Blot, mostrando bandas inmu-
norreactivas a pesar de la pérdida de la actividad enzimática en
cultivo de células de músculo de pacientes con la enfermedad
(31).
Fue hasta 1990 que la primera mutación en el gen pfk-m
fue descrita, con un patrón de herencia autosómica recesiva y
en uno de los tres pacientes que fueron reportados con la enfer-
medad, en 1965, provocando una deleción en el marco de 75 pb
que se encuentra en un dominio probable del sitio de activación
de la enzima con AMP/ADP (Nakajima et al., 1990).
Desde entonces, se han reportado al menos 22 mutaciones,
incluidas mutaciones sin sentido, mutaciones silentes y muta-
ciones de corte y empalme (Brüser, Kirchberger, & Schöneberg,
2012; Musumeci et al., 2012; Nakajima et al., 2002; Nichols et al.,
1996; Sherman et al., 1994; Tsujino et al., 1994; Vives-Corrons,
Koralkova, Grau, Mañú Pereira, & Van Wijk, 2013). Sin embargo,
aunque muchos de los pacientes con las mutaciones descritas
tienen síntomas clásicos de la enfermedad, la gravedad y mani-
festaciones variadas son comunes, por lo que no se ha reconoci-
do una clara correlación genotipo-fenotipo en la enfermedad de
Tarui (13).
De acuerdo con Raben y Sherman (1995), la mutación más
frecuente es un defecto en el sitio de empalme 5’ del intrón 5,
resultando en una deleción en el marco de la secuencia de exón 5,
que en su momento representaba el 68% de los alelos mutantes
de personas judías Ashkenazi, mientras que, en la misma pobla-
ción, la deleción de una base en el exón 22, representaba alrede-
dor del 27% de las mutaciones (36).
Otras de las mutaciones identificadas corresponde a un caso
de tres hermanos de una familia sueca con sintomatología muy
distinta y en la que, para dos de ellos, se presentó un cambio de
base en el último nucleótido del exón 13 (G1127A), resultando
una retención parcial del intrón 13. Además, en otro caso se iden-
tificó un cambio de una base en el intrón 16 (G64A), resultando
en la retención parcial del intrón 16 (24)
Más recientemente, en 2012, se reportaron 5 mutaciones
no detectadas previamente. La primera, una mutación intrónica
homocigota (IVS6-2 A>C), reveló una activación de dos sitios de
empalme críticos en el exón 7, dando lugar a dos especies de ARN
mensajeros, uno con una deleción de 5 pb y el otro con una de-
leción de 12 pb. Esta segunda variante de ARNm condujo a una
deleción en marco de cuatro aminoácidos en el péptido. Además,
otra mutación intrónica (IVS5-3 A>G) generó la inserción de AG
entre el exón 5 y el exón 6, que condujo a un desplazamiento
del marco de lectura y una terminación prematura del trascrip-
to. También se describieron tres nuevas mutaciones sin sentido
(D591A, S180C, G57V) y que involucró residuos altamente con-
servados y cuyas predicciones en modelos estructurales indican
efectos negativos sobre la estructura o función de la proteína (9).
En 2015, se reportó el caso de dos hermanos con la enferme-
dad de Tarui, en la que se detectó el cambio homocigoto, p.R39Q,
en el exón 4. Anteriormente, diferentes mutaciones que afectan a
la misma posición habían sido descritas con un cambio de arginina
a prolina en estado homocigoto, o alanina en heterocigoto. Al reali-
zar los estudios, se comprobó que la mutación inactivaba la enzima
y presentaba entre un 3% -4% de actividad residual (14).
Pese a la existencia de reportes de mutaciones, en algunas
de las formas infantiles presentadas con afectación multisistémi-
ca, no está completamente dilucidado el mecanismo molecular
por el que la enfermedad ocurre, ya que no se han detectados
mutaciones en el gen de la FFQ muscular (13).
POTENCIAL DE LA BIOINFORMÁTICA PARA EL ESTUDIO
DE LA ENFERMEDAD
Con el gran número de algoritmos y modelos matemático-com-
putacionales disponibles para el estudio de las moléculas, la bioinfor-
mática se perfila como un elemento clave para el entendimiento de
las enfermedades en las que no existe una clara asociación entre el
genotipo y el fenotipo, como lo es la enfermedad de Tarui. En este
sentido, dos áreas específicas de la bioinformática son de interés: la
modelación de estructuras y la biología de sistemas.
Respecto al análisis de secuencias, un elemento básico para el
análisis de estructuras, la caracterización de las FFQ humanas ha per-
mitido determinar que las FFQmuscular y hepática comparten 68,6%
de identidad de secuencia de aminoácidos, mientras que la muscular
y la plaquetaria un 70,3%, y la hepática y la plaquetaria comparten
el 66,6% (3,7). Además, modelos estructurales 3D de las isoformas
plaquetaria y muscular han sido recientemente determinados. La pri-
mera estructura del tetrámero de la FFQ de la isoforma de plaquetas
humanas, en complejo con ATP-Mg21 y ADP, se publicó en 2015 (1,9).
Un año antes, Kloos y colaboradores (2014), lograron la cristalización
y un análisis preliminar de la FFQ muscular humana, en el que veri-
ficaron que la enzima se disocia en un dímero (3,8). Estos avances
brindan la oportunidad de nuevas alternativas para entender la regu-
lación alostérica y las basesmoleculares de losmecanismos asociados
a los activadores o inhibidores de la función de la enzima. Además, en
la enfermedad de Tarui vista como glucogenosis primaria, se lograría
la evaluación y modelado del efecto de las mutaciones de la enzima y
cómo contribuyen a la pérdida de su actividad. Adicionalmente, dado
que las mutaciones en la FFQ también han sido asociadas a otros
tipos de padecimientos como diabetes y malignidad, estos posibles
estudios no se limitarían únicamente a la enfermedad de Tarui, sino
que en general permitirían una mejor comprensión de todos los me-
canismos biológicos en los que la enzima participa.