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Jose Arturo Molina Mora
Enfermedadde Tarui: revisión y perspectivas bioinformáticas
almacenamiento del glucógeno (EAG) (2). Si la afectación de estos
procesos es de forma directa en las enzimas, la enfermedad se
denomina enfermedad primaria, mientras que si la alteración es
por medio de reguladores de su metabolismo, entonces se llaman
enfermedades secundarias (3).
ENFERMEDAD DE TARUI
Enfermedades del almacenamiento del glucógeno
Las enfermedades primarias del almacenamiento del glu-
cógeno, también conocidas como glucogenosis, corresponden a
una categoría única de trastornos metabólicos hereditarios que
se describieron inicialmente a principios del siglo XX. Fueron uno
de los primeros errores innatos del metabolismo con deficien-
cia enzimática en ser identificados y que afectan la homeostasis
energética del músculo esquelético, corazón, hígado y, con menor
frecuencia, el sistema nervioso central (1). Usualmente, presen-
tan un patrón de herencia autosómico recesivo y su incidencia se
estima en 1 caso por cada 20,000-43,000 nacimientos vivos (4,5).
Dadas las variaciones que existen en la edad de inicio, los
síntomas, la morbilidad y la mortalidad de las EAG, la clasificación
de estos trastornos ha sido motivo de discusión constante (3). Sin
embargo, las propuestas clásicas se han enfocado en realizar la
agrupación de acuerdo a la deficiencia enzimática y, en la medida
de lo posible, el patrón clínico. Se han identificado al menos 14
tipos de glucogenosis (4), cuyos efectos primordialmente se ven
reflejados en los tejidos hepático y muscular esquelético (6), y en
menor grado miocardio, sistema nervioso central y riñones (7).
En la tabla 1 se muestra la clasificación de las EAG, según la
enzima afectada y el compromiso hepático o muscular. Como se
mencionó previamente, algunos casos específicos pueden afec-
tar bazo, corazón y otros órganos (4). Por ejemplo, cuando hay
ausencia de actividad maltasa ácida en la enfermedad de Pom-
pe (Tipo II) hay afectación de casi todos los órganos, incluyendo
al corazón (2,4).
Respecto a la incidencia de las EAG según su clasificación,
la tipo I es la más frecuente, con el 90% de las EAG. De las que
afectan tejido muscular, la enfermedad de Tarui es la segunda
más frecuente, solo superada en frecuencia por la enfermedad
de McArdle (3). Los principales síntomas de las EAG que afectan
músculo incluyen intolerancia al ejercicio, debilidad muscular,
mialgias, calambres y mioglobinuria, y su aparición puede variar
tanto en edad como en intensidad. Así, el pronóstico de cada
paciente con una EAG dependerá de la enzima que se encuen-
tre afectada y el tipo de alteración que tiene, aunque es común
que en las presentaciones infantiles los pacientes fallezcan en
el transcurso de los primeros años de vida; por el contrario, en
otros pacientes la presentación puede ser tardía o no dar otros
síntomas aparte de la intolerancia al ejercicio (7).
Aspectos generales de la enfermedad de Tarui
La enfermedad de Tarui es el tipo VII de las glucogenosis.
Tiene consecuencias predominantemente en músculo esque-
lético debido a una deficiencia en la actividad FFQ celular. La
FFQ constituye una enzima clave en el proceso de glicólisis, ya
que se encarga de la conversión de fructosa-6-fosfato a fruc-
tosa-1,6-bifosfato en forma irreversible (8). De esta manera,
en la enfermedad de Tarui hay un aporte comprometido de
energía a partir de la glucosa, lo cual es crítico en condiciones
como el ejercicio.
Estructuralmente, la FFQ es un tetrámero que derivada
de tres
loci
genéticamente distintos y que codifica por isofor-
mas de músculo, hígado, y plaquetas. En músculo y el hígado,
las FFQs son homotetrámero de 4 subunidades M y 4 subuni-
dades L, respectivamente, mientras que los eritrocitos contie-
nen tanto subunidades L y M (3). En el caso de las plaquetas,
las subunidades son tipo P, aunque también se conoce como
tipo F (de fibroblastos). Los genes de las subunidades tipos M,
L y P se ubican en los cromosomas humanos 12, 21 y 10, res-
pectivamente (9).
Históricamente, la primera descripción de esta patología la
realizaron Tarui y colaboradores (1965), en tres parientes japo-
neses (una mujer de 20 años de edad y dos hombres de 23 y 27
años de edad), cuyos padres eran primos. Sus manifestaciones
clínicas fueron descritas como facilidad para fatigarse, debilidad
y rigidez muscular posterior a ejercicios intensos o prolongados,
sin elevación de lactato en sangre durante el test de isquemia y
uno de ellos con mioglobinuria post-ejercicio (1,0). En los años
posteriores y hasta la actualidad, los reportes alcanzan al menos
100 casos de pacientes con esta enfermedad, con una inciden-
cia particular en personas con ascendencia judía Ashkenazi, en
las zonas de Europa, Japón y Estados Unidos (7,8,1,1). En niños,
la ocurrencia de la enfermedad de Tarui fue de al menos una
docena de casos entre 1987 y 2008 (1,2).
En los años más recientes, se destacan dos reportes de
los años 2012 y 2015. El caso reportado en 2012, una mujer
marroquí de 41 años de edad con deficiencia de FFQ presentó
debilidad muscular lentamente progresiva desde la infancia, sin
episodios de rabdomiólisis o anemia hemolítica, pero la explo-
ración física mostró una leve atrofia de los muslos. La biopsia de
músculo reveló almacenamiento masivo de glucógeno en la ma-
yoría de las fibras musculares y una actividad FFQ en el músculo
totalmente ausente (1,3). Asimismo, Auranen y colaboradores
(2015) reportaron el caso de dos hermanos con la enfermedad
de Tarui con manifestaciones clínicas clásicas y formación de
acúmulos de poliglucosanos y una mezcla compleja de proteínas
en la biopsia de músculo (1,4).
Fisiopatología
En la enfermedad de Tarui, la deficiencia de la actividad FFQ
tiene como consecuencia inmediata el bloqueo de la glicólisis. Esta
ruta metabólica es la encargada de oxidar la glucosa hasta piruvato,
con el objetivo de obtener energía para la célula. El catabolismo
de glucosa consiste de 10 reacciones enzimáticas acopladas que
permiten la obtención de ATP, NADH y dos moléculas de piruvato,
proceso que ocurre en el citoplasma celular. En dependencia de las
condiciones de oxigenación, el piruvato puede dirigirse a diversas
rutas metabólicas para producir más energía (1).
Las reacciones que componen la glicólisis se agrupan en
2 fases metabólicas, una primera de gasto de energía y otra
de producción de energía. En la primera fase, la reacción ini-
cial consume una molécula de ATP para fosforilar la glucosa a
glucosa-6-fosfato para luego convertirla en fructuosa-6-fosfato.
Una segunda molécula de ATP se requiere para el paso de una
segunda fosforilación de la molécula da origen la fructuosa-1,6-
bifosfato, gracias a la enzima FFQ. Otras dos reacciones termi-
narían de originar 2 moléculas de gliceraldehído-3-fosfato, pro-
ducto final de la fase de gasto de energía (1,5).
En la fase de producción de energía, la oxidación de cada
gliceraldehído-3-fosfato permite la producción de NADH a partir
del NAD+, y posteriormente la producción de 2 moléculas de ATP
y el piruvato, con la acción final de la piruvato quinasa. Así, el
balance entre consumo y producción, se obtiene un balance a
favor energético de 2 ATP y 2 NADH, así como 2 moléculas de
piruvato (1).
En la respiración celular aerobia, que ocurre en mitocon-
dria, los electrones del NADH son cedidos a la cadena de trans-
porte de electrones, los cuales alteran el potencial de membrana
al mover H+ al espacio intermembrana de la mitocondria, y su
paso de regreso por el complejo ATP-sintasa logra la producción
de más ATP, además de la producción de ATP y NADH que se ob-
tiene del piruvato que ingresa a ciclo de Krebs. En respiración
celular anaerobia, procesos de fermentación pueden obtener al-
ternativamente energía del piruvato, con la producción de lactato
gracias a la deshidrogenasa láctica. El transporte de lactato desde
el músculo hacia hígado puede hacer que se reconvierta a piruva-
to y luego a glucosa, la cual puede ser llevada de nuevo a músculo
como fuente de energía (proceso conocido como ciclo de Cori).