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Jose Arturo Molina Mora
Enfermedadde Tarui: revisión y perspectivas bioinformáticas
A nivel sanguíneo, la glicólisis deficiente muestra, típicamente,
cerca de un 50%de actividad enzimática FFQ, respecto a pacientes sin
la enfermedad. Esta reducción del flujo glicolítico puede limitar grave-
mente el suministro de energía y resultar en hemólisis, comúnmente
reportada en la enfermedad de Tarui (3,2,0). Entre 2001 y 2003, Ron-
quist y Waldenstro (2001) observaron que los eritrocitos de las per-
sonas con la enfermedad de Tarui presentaban niveles elevados de
calcio intraeritrocitario. Mostraron que en la enfermedad se produce
un aumento de la hidrólisis de ATP con una acelerada extrusión del cal-
cio ATP-dependiente, sugiriendo un aumento de la permeabilidad de
calcio en la membrana celular. Los mismos autores exponen que este
fenómeno ocurre de forma paralela a la deficiencia de la FFQ y que, a
nivel sanguíneo, explicaría la rigidez de lamembrana y hemólisis de las
células del sistema reticuloendotelial, mientras que en músculo lleva-
ría a fatiga debido a la regulación disfuncional del calcio, posiblemente
más que la deficiencia misma de la enzima (11,20).
Manifestaciones clínicas
Los pacientes diagnosticados con la enfermedad de Tarui pue-
den presentar miopatías y hemólisis, ya sea como condiciones úni-
cas o en combinación, o bien podrían cursar asintomáticos (8,21). La
miopatía se manifiesta como un conjunto de síntomas que abarcan
desde debilidad leve hasta intolerancia marcada al ejercicio, calam-
bres musculares, disminución de reflejos tendinosos y niveles séricos
elevados de enzimas musculares (21). No obstante, en algunas per-
sonas la evolución y síntomas son atípicos pese a que se detecten las
mismas variantes de la enzima, lo cual se traduce en una heteroge-
neidad fenotípica (Nakajima, Raben, Hamaguchi, & Yamasaki, 2002).
Debido a esto, se han propuesto al menos cuatro presentaciones
clínicas de la enfermedad de Tarui, resumidas en la tabla 2.
Algunos pocos casos reportados han mostrado alteracio-
nes del crecimiento y manifestaciones con una desregulación
del metabolismo del ácido úrico, así como afectación del sistema
nervioso central y del corazón (5,23). Finsterer y colaboradores
(2002) describieron el caso de una paciente con enfermedad de
Tarui que desarrolló epilepsia focal (posiblemente consecuencia
de acúmulo de glucógeno en cerebro) y síntomas clásicos a nivel
muscular, disminución de reflejos tendinosos, test anormal de
isquemia en antebrazo, electromiograma con compromiso mio-
génico y biopsia muscular anormal. Adicionalmente, la paciente
presentaba compromiso cardiaco, que se manifestó inicialmente
por dolor torácico y luego con un electrocardiograma que mostró
bajo voltaje (atribuido al depósito de glucógeno). Además, se evi-
denció un engrosamiento del miocardio sin asociación con ningu-
na cardiopatía, por lo cual dicho hallazgo fue atribuido también al
depósito de glucógeno (21). Finsterer y Stöllberger (2008) dieron
seguimiento a esta paciente, a quien se le detectó un engrosa-
miento progresivo de las válvulas cardiacas como consecuencia
del depósito de glucógeno, lo cual constituyó el primer caso clíni-
co reportado en la literatura de dicha alteración en una persona
con enfermedad de Tarui (23).
Diagnóstico
Dado que la afectación muscular esquelética en la enferme-
dad de Tarui se caracteriza por síntomas poco específicos, sin evi-
dencias francas de la enfermedad ni diferenciales de otros pade-
cimientos, el diagnóstico de esta miopatía metabólica puede ser
difícil. Dependiendo de la presentación clínica y de la intensidad
con la que ocurra, los pacientes pueden no presentar hallazgos
objetivos y claros en el examen neurológico, electromiografía
y exámenes de rutina de laboratorio, los cuales con cierta fre-
cuencia se describen como normales (4). En muchos casos, la
sospecha de la enfermedad de Tarui se da por exclusión de otros
padecimientos, y pese a que los síntomas podrían ser leves e
inespecíficos el diagnóstico correcto es importante para preve-
nir posibles complicaciones graves, como mioglobinuria y fallo
renal (4,24).
Las primeras sospechas suelen provenir de las crisis agu-
das reversibles, que se manifiestan principalmente en forma
de fatiga prematura y contracturas musculares, con frecuencia
acompañadas de rabdomiolisis con elevada creatina quinasa en
suero y, en ocasiones, por mioglobinuria (2). También es posible
observar ictericia, niveles elevados de creatina quinasa (CK), hi-
peruricemia, reticulocitosis y aumento de la bilirrubina sérica.
La forma de aparición tardía se presenta con calambres y mial-
gias en la edad adulta, aunque la capacidad de ejercicio ya es
baja desde la infancia (3,9). Los pacientes con la forma infantil
comúnmente mueren durante el primer año de vida y podrían
mostrar signos de artrogriposis y retraso mental (9).
Ante las sospechas clínicas, el diagnóstico de la glucogenosis
de tipo VII se basa especialmente en la biopsia del músculo, que
muestra la acumulación de glucógeno asociado con la deficiencia
de FFQ por histoquímica (3). Las biopsias musculares a menudo
muestran vacuolización interna con el almacenamiento de glucó-
geno, que pueden ser reveladas por tinción de PAS evidenciando
el depósito en el sub-sarcolema y áreas intra-miofibrilares, aun-
que en algunos casos los aspectos morfológicos podrían ser casi
normales (3,25). Además, también se pueden tener hallazgos de
valores de glucosa-1- fosfato, glucosa-6-fosfato, y la fructosa-
6-fosfato altos en el tejido, mientras que se reducen la fructo-
sa-1,6-bifosfato y triosa-fosfato (7)
,
(9). La presencia de depósitos
de poliglucosanos se ha informado en algunos casos de deficien-
cia de FFQ, especialmente en pacientes de edad avanzada y que
podría ser secundaria al acúmulo de glucosa-6-fosfato, activador
de la sintasa de glucógeno. Esta característica de acumulación de
poliglucosanos es característica típica de la deficiencia de la en-
zima de ramificación de la EAG tipo IV, por lo que debe también
realizarse diagnóstico diferencial al respecto (13).
Las pruebas para evaluar la presencia de FFQ por histoquí-
mica suelen ser negativas y tradicionalmente ha sido un factor
diagnóstico clave para explicar la enfermedad (2). Sin embargo,
recientemente se reportó el caso de dos hermanos con la enfer-
medad de Tarui donde las pruebas inmunohistoquímicas mostra-
ron cantidades normales de la FFQ, y la mutación identificada no
redujo la cantidad de enzima en general, pero sí reducía severa-
mente su actividad enzimática. Los resultados indicaron que la
histoquímica convencional utilizada anteriormente como “es-
tándar de oro” para el diagnóstico de esta glucogenosis debe
interpretarse con cautela y es requerido realizar las medicio-
nes de actividad enzimática, además de pruebas de genética
molecular, como las modalidades de pruebas definitivas para
el diagnóstico (14).
Dado que algunas otras glucogenosis que afectan múscu-
lo podrían tener síntomas y hallazgos de laboratorio similares,
la prueba de ingesta de glucosa o sacarosa, o bien la inyección
de glucagón previo al ejercicio, es de carácter diferencial., par-
ticularmente de la enfermedad de McArdle. Ante la administra-
ción del azúcar antes del ejercicio muscular, los síntomas de los
pacientes con enfermedad de Tarui muestran que los síntomas
Tabla 2. Presentaciones clínicas de la enfermedad de Tarui
Fuente: Elaboración propia.
Tipo
Descripción básica
I (forma
clásica)
Intolerancia al ejercicio,
mialgias y mioglobinuria
II (forma
infantil
grave)
Hipotonía, retraso en el
desarrollo, características
dismórficas, úlceras
corneales, miopatía
progresiva, cardiopatía, e
insuficiencia respiratoria
que lleva a la muerte en la
infancia
III (forma de
aparición
tardía)
Miopatía proximal fija y
de aparición en la quinta
década
IV (forma
hemolítica)
Anemia hemolítica no
esferocítica y sin síntomas
musculares