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Jose A. Lopez-Escamez
La herencia en los acúfenos
acúfenos como la expresión perceptiva de una actividad neuronal
anómala de la corteza auditiva desencadenada tras una desafe-
renciación auditiva en la que concurre una plasticidad neural ina-
daptada (2, 3, 4). Así, se ha observado como en la presbiacusia, la
ototoxicidad por salicilatos y el trauma sonoro, todos ellos causas
bien conocidas de acúfenos, aparecen una serie de alteraciones
en la dinámica de los neurotransmisores de la vía auditiva que
conducen a un desequilibrio entre la actividad excitadora del glu-
tamato y la inhibidora del GABA con un resultado neto de sobre-
excitación, la cual conduciría a una hiperactividad en la vía audi-
tiva. Esta hipótesis se sustenta en la constatación de un aumento
en la actividad neural espontánea en el núcleo coclear dorsal, el
colículo inferior, el tálamo y la corteza auditiva, tanto primaria
como secundaria. Del mismo modo, se ha observado un aumento
de la actividad en ráfagas en el propio nervio auditivo, el núcleo
coclear dorsal y el colículo inferior, así como de la sincronización
neural en las fibras del nervio auditivo y en las neuronas del co-
lículo inferior y de la corteza auditiva. Esta actividad sincrónica
equivaldría a un patrón de coherencia temporal y precisamente
ocurre en aquellas bandas de frecuencia correspondientes a la
pérdida auditiva que hipotéticamente actúa como desencade-
nante de estas alteraciones. En modelos murinos de hipoacusia
inducida por ruido, a nivel molecular esta hiperactividad estaría
ocasionada por una disminución en la actividad del canal de po-
tasio Kv7.2/3 en las células fusiformes del núcleo coclear dorsal,
causada por un cambio de voltaje de Kv7 que aumenta su umbral
de activación (5)
Por otro lado, también se ha apreciado como a estos cam-
bios neurofisiológicos se asocian una serie de modificaciones en
la plasticidad sináptica en la corteza auditiva, que conllevan una
reorganización tonotópica cortical que se corresponde con una
sobrerrepresentación de las frecuencias superiores adyacentes a
aquellas afectadas por la falta de aferencias auditivas (6)
A todas estas alteraciones en la vía auditiva habría que su-
mar las derivadas de las proyecciones del núcleo dorsomedial del
tálamo al núcleo lateral de la amígdala, que explicarían el papel
esencial que desempeña el sistema límbico en la persistencia y
cronificación de los acúfenos (7).
Aunque tradicionalmente los acúfenos se han considerado
un síntoma otológico, es decir, del órgano receptor periférico, más
bien son el resultado de alteraciones en diversas áreas del siste-
ma nervioso central y no solo en la vía auditiva. Desde este punto
de vista, los acúfenos se han asociado a diversas enfermedades,
considerándose como resultado de factores medioambientales y
con una escasa contribución genética. Así, existen múltiples fac-
tores que se asocian a la aparición de acúfenos, tales como la ex-
posición al ruido, la hipoacusia neurosensorial de alta frecuencia,
el estrés, los factores de riesgo vascular (hipertensión, diabetes,
dislipemia), fármacos ototóxicos o alteraciones de la articulación
temporo-mandibular, entre otros. Sin embargo, recientemente se
ha empezado a revisar la contribución de los factores genéticos
en la aparición de los acúfenos (8). Los escasos trabajos publica-
dos apuntan hacia una probable herencia compleja, poligénica,
con penetrancia incompleta, que determinaría una susceptibili-
dad o predisposición genética que interactuaría con factores am-
bientales muy diversos como los antes señalados.
GENÉTICA DE LOS ACÚFENOS
La primera conclusión que se puede extraer tras revisar los
trabajos sobre genética de los acúfenos es que resulta imprescin-
dible mejorar la caracterización clínica de los pacientes para defi-
nir mucho mejor el fenotipo. La razón es que existe una gran he-
terogeneidad clínica en los pacientes con acúfenos y parece muy
necesario definir subtipos o endofenotipos antes de embarcarse
en estudios multicéntricos a escala genómica (9). Efectivamente,
los acúfenos pueden ser objetivos (somatonidos que pueden ser
escuchados por un observador) o subjetivos, constantes o epi-
sódicos, unilaterales, bilaterales u holocraneales, pulsátiles o no,
agudos, subagudos o crónicos, de inicio súbito o progresivo, simi-
lares a un ruido o un tono puro, de tonalidad grave, media o agu-
da, y de intensidad fija o variable, pudiendo asociarse a distintas
comorbilidades y estar desencadenados por factores muy diversos.
Esta heterogeneidad fenotípica que se aprecia en los pa-
cientes con acúfenos explicaría, al menos en parte, porque han
fracasado los intentos por encontrar marcadores genéticos en los
pacientes con acúfeno crónico (10-15). Precisamente, la dificul-
tad para definir las características psicoacústicas de los acufenos,
intensidad y frecuencia principalmente, permite comprender
por qué los estudios de agregación familiar no han demostrado
ninguna heredabilidad (16), y que no se haya podido establecer
diferencias en la prevalencia de los acúfenos de acuerdo al origen
étnico de la población (17-19).
Los acúfenos presentan variaciones entre los individuos de
una población y estas variaciones resultan de la interacción entre
múltiples factores genéticos y medioambientales. La heredabili-
dad se puede definir como la fracción del fenotipo que puede ser
explicada por factores genéticos, que interaccionan de forma adi-
tiva para generar un rasgo clínico. Para estudiar el posible papel
de la herencia en los acúfenos de han empleado diferentes estra-
tegias. Los primeros estudios utilizaron cuestionarios en familias
de pacientes con acúfenos encontrando una probabilidad de su-
frir acúfenos multiplicada por 1.7 cuando otro hermano está afec-
to (16). Sin embargo, la heredabilidad descendió al 0.11 en otro
trabajo que también empleaba cuestionarios en familias (20).
Los estudios de asociación entre casos y controles en genes
candidatos se utilizan para buscar asociaciones entre las varian-
tes en genes candidatos y enfermedades complejas. Este tipo de
estudio sólo permite identificar variantes ligadas a un gen concre-
to y requieren estudios a escala genómica previa para proponer
genes candidatos. Por otra parte, la selección de variantes puede
presentar un sesgo de selección, por la asociación entre el mar-
cador genético en estudio y la variante genética de riesgo verda-
dera (desequilibrio de ligamiento), resultando difícil determinar
cuál es la variante que confiere el riesgo para la fenotipo (21)
Hasta ahora se han realizado 9 estudios de casos-control
con 18 genes candidatos (10-13, 22-26). (Tabla 1). En la mayoría
de estos trabajos no se ha encontrado significación estadística al
comparar la frecuencia de los alelos estudiados entre los casos
con acúfenos y los controles sanos. Tampoco se ha identificado
nuevas variantes ni variantes que se correlacionen con la intensi-
dad de los acúfenos.
Hoy día sabemos que muchas de las enfermedades con
base genética no son debidas a una mutación en un gen concreto,
sino que son poligénicas y están causadas por la combinación de
muchas variantes en un gran número de genes.
La técnicas de secuenciación de nueva generación, en in-
glés NGS (
Next-Generation Sequencing
) y también conocida como
high-throughput sequencing
, han permitido
pasar de los estudios
de asociación de genes candidatos a los
estudios de asociación de
genoma completo o GWAS en inglés (
Genome-wide association
study
) en los que
se estudian miles de individuos para hallar va-
riantes
de un solo nucleótido,
o SNV en inglés (
single-nucleotide
variant
), esto es,
v
ariaciones en la secuencia de
ADN
que afectan
a una sola
base.
Los GWAS
se han convertido en el método de
elección para identificar los genes implicados en enfermedades
complejas. Estos estudios se realizan habitualmente en varias fa-
ses. En la primera, empleando herramientas bioinformáticas se
seleccionan los SNVs a genotipar a partir de bloques de SNVs que
estén en desequilibrio de ligamiento. Después se analiza estadís-
ticamente la asociación para determinar SNVs en los que un alelo
esté estadísticamente sobrerrepresentado en los casos respec-
to a los controles sanos. Finalmente, en las regiones en las que
se detectó asociación hay que genotipar más SNVs en esa zona
concreta para delimitar mejor el área implicada. Los resultados
obtenidos deben ser confirmados en cohortes distintas con un
número similar de casos y controles.
A pesar de que los GWAS
suponen una ventaja enorme en cuanto a coste y tiempo frente a
los estudios de asociación basados en genes candidatos también
tienen sus limitaciones, pues el efecto encontrado es muy peque-
ño y explica una parte muy pequeña de la heredabilidad.