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María Jesús Chaves-Samaniego
La terapia con célulasmadre en retina
• Fase 2: Degeneración irreversible de las células del EPR,
pero no de los fotorreceptores. Técnica: Trasplante de
células del EPR autólogas con una alta producción de
PEDF, en estructura de monocapa sobre un sustrato
biocompatible.
• Fase 3: Degeneración irreversible de las células del EPR
y fotorreceptores. Técnica: Fabricación de una estructu-
ra tridimensional compuesta por un sustrato biocompa-
tible sobre el que se pueda apoyar una monocapa celu-
lar creada a partir de células del EPR autólogas, y a su
vez, sobre esta, se pueda cubrir con células precursoras
de fotorreceptores. Se ha sugerido el uso de células ma-
dre pluripotenciales inducidas (iPSCs) para la creación
de las células precursoras de los fotorreceptores (9).
3.2 Células madre pluripotenciales inducidas (iPSCs)
Las células somáticas diferenciadas pueden ser sometidas
a técnicas de reprogramación genética para que adopten las
propiedades de una célula madre pluripotencial. Estas células
se derivan de la expresión de cuatro factores de transcripción,
Oct4 y Sox2 (constantes para diversos autores) junto a Nanog y
Lin28 o cMyc y Klf4 (algunos autores prefieren sustituir el pro-
tooncogen Myc por otros factores).
Estas células han sido capaces de diferenciarse espontá-
neamente en células del EPR, con potencial similar al de las
células madre embrionarias humanas y el EPR fetal humano.
A partir de iPSCs, se ha conseguido un EPR funcional organiza-
do en monocapas celulares con polaridad , con capacidad de
fagocitosis de los segmentos externos de los fotorreceptores y
expresión de mRNA cuantitativamente similar al de las células
madre embrionarias (34).
3.3 Terapia génica:
Los avances en el conocimiento de la fisiopatología de las
enfermedades retinianas, y de los genes implicados en ella han
descubierto otra amplia vía terapéutica, la terapia génica. Esta
vía, tanto por sí misma, como combinada con la terapia con cé-
lulas madre, podría poseer un gran potencial en las futuras posi-
bilidades de tratamiento de las degeneraciones del EPR.
Existen numerosos ensayos clínicos en fase I/II, que actual-
mente investigan diversas patologías retinianas con afectación
del EPR de origen genético, como la enfermedad de Stargardt, la
retinitis pigmentaria o la amaurosis congénita de Leber.
Se están llevando a cabo tres ensayos clínicos que estudian
el reemplazo del gen RPE65 en la amaurosis congénita de Leber.
Los pacientes fueron tratados mediante una inyección subreti-
niana de adenovirus (AAV2) portador del gen RPE65 como vec-
tor. Los pacientes experimentaron mejoría en la mejor agudeza
visual corregida y el campo visual, entre otros parámetros. Tam-
bién se están realizando estudios sobre otros genes implicados
como GUCY2D en ratones y primates (35).
3.4 London Project to Cure Blindness
Un equipo de científicos del Moorfields Eye Hospital junto
con el UCL Institute of Ophthalmology (Londres, Reino Unido) y
el Centre for Stem Cell Biology (Universidad de Sheffield, Reino
Unido), está llevando a cabo diversos estudios sobre la sustitu-
ción y/o reparación del EPR en pacientes con DMAE. Se comen-
zó con estudios enfocados hacia el trasplante autólogo de EPR
y las técnicas de traslocación macular, sin embargo, aunque se
obtuvieron buenos resultados en cuanto a la funcionalidad del
EPR, eran muy numerosas las complicaciones derivadas y el pro-
ceso quirúrgico era muy complejo.
Actualmente, se está llevando a cabo un proyecto en pa-
cientes con DMAE, basado en la implantación de una monocapa
celular creada a partir de células madre cultivadas sobre una
fina lámina de polímero plástico, que se apoyaría sobre el EPR
dañado del paciente. De esta manera se superaría el inconve-
niente de la desorganización celular de las técnicas de inyección
de suspensiones celulares y se garantiza una buena adhesión
intercelular, una consistente estructura de soporte como sus-
tituto de la membrana de Bruch, y una mayor facilidad para el
acto quirúrgico de implantación (Figura 4).
En la fase I del proyecto se desarrolló con éxito el modelo
de terapia con células madre embrionarias tanto in vitro como
in vivo. En fases posteriores, se pretende analizar el modelo de
trasplante a partir de iPSCs, en lugar de células embrionarias,
así como evaluar su capacidad de transformación en células fo-
torreceptoras, para su posterior implantación en los pacientes
(16, 36, 37).
CONCLUSIONES
La terapia con células madre en el tratamiento de las de-
generaciones del EPR ya se está aplicando en diversos ensayos
clínicos, cuyos primeros resultados están siendo prometedores.
Será necesario esperar a la finalización de los mismos, para lo-
grar una mayor caracterización de los tipos celulares, perfeccio-
namiento de las técnicas y predecir con exactitud su comporta-
miento en humanos.
El próximo objetivo sería identificar la técnica de mayor
efectividad en la regeneración o sustitución del EPR, con una
óptima viabilidad y funcionalidad celular, mediante procesos
que sean fácilmente reproducibles y seguros para el paciente.
Las técnicas basadas en iPSCs se muestran como otra po-
sibilidad terapéutica que es capaz de sortear las dificultades éti-
cas derivadas de otros tipos celulares como las células madre de
procedencia embrionaria o el problema de escasez de fuentes
de obtención celulares.
La terapia con células madre ha abierto una nueva puerta
para el tratamiento de la degeneración del EPR, implicado en
numerosas patologías retinianas, para algunas de las cuales no
existía ninguna posibilidad terapéutica.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.
Jonas JB. Global prevalence of age-related macular degeneration.
Lancet Glob Health. 2014; 2 (2): e65-6.
Figura 4. Modelo propuesto: A) Segmentos externos de los
fotorreceptores del paciente. B) Monocapa celular de EPR cultivada.
C) Polímero plástico. D) EPR y membrana de Bruch degenerados.
El modelo compuesto por la monocapa celular, cultivada sobre
la fina lámina de polímero plástico, es trasplantado entre los
fotorreceptores del paciente y su EPR y membrana de Bruch
dañados. (16, 34, 35).