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María Jesús Chaves-Samaniego
La terapia con célulasmadre en retina
tis pigmentaria, se han propuesto como modelos patológicos sus-
ceptibles de tratamiento mediante la reparación o sustitución del
EPR mediante células madre. A continuación se definen algunos
de los rasgos más identificativos sobre ellas.
1.1 Degeneración macular asociada a la edad (DMAE):
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es ac-
tualmente la primera causa de pérdida visual y ceguera legal en
edades avanzadas (5). Aproximadamente el 30 % de los adultos
mayores de 75 años, muestran signos de maculopatía (6). En su
proceso fisiopatológico se encuentran implicados factores, de ca-
rácter genético y ambiental, que conducen a una degeneración
progresiva del EPR, con acumulación de lipofucsina, y de la mem-
brana de Bruch, que duplica su espesor habitual (6,7).
Existen dos variantes patogénicas, la DMAE seca, y la húme-
da, caracterizada por la aparición de neovascularización coroidea.
Para la forma seca o atrófica, no existe tratamiento actualmente,
más que la prevención y la administración de complejos vitamí-
nicos y antioxidantes. Sin embargo, la variante húmeda o exuda-
tiva, sí es susceptible de tratamiento, siendo la terapia estándar
actual la inyección intravítrea de agentes anti-VEGF o la terapia
combinada (terapia fotodinámica y/o anti-VEGF y/o corticoides)
para los casos no respondedores (8).
La carga psicológica y económica de la DMAE es importante,
y a menudo, poco reconocida. Los pacientes con DMAE refieren
cierta angustia visual que se refleja en sus tareas ordinarias y re-
percute en el empeoramiento de su calidad de vida. Por otro lado,
el tratamiento con inyecciones intravítreas de fármacos anti-VE-
GF y la necesidad de su aplicación por largos períodos de tiempo,
conllevan un alto coste para los sistemas sanitarios, de difícil so-
porte en la actualidad (9).
1.2 Enfermedad de Stargardt:
La enfermedad de Stargardt es una entidad patológica de
carácter hereditario, que supone la primera causa de afectación
macular en niños. Se presenta entre la primera y segunda década
de la vida, con una incidencia de 1:10000 nacidos vivos. Se ca-
racteriza por la acumulación de depósitos de lipofucsina en los
fotorreceptores y el EPR, que se muestran como depósitos ama-
rillentos maculares, y que provocan gran deterioro de la visión
central y atrofia del EPR (10).
La variante más común es la llamada STGD1, en la que se
encuentra implicado el gen ABCA4, de herencia autosómica rece-
siva. Actualmente, no existen tratamientos aprobados para esta
enfermedad (11).
1.3 Retinitis pigmentaria:
La retinitis pigmentaria engloba un grupo heterogéneo de
degeneraciones retinianas hereditarias, caracterizadas por dis-
función progresiva de los fotorreceptores y otras capas retinia-
nas, como el EPR. Esta enfermedad constituye la primera causa
de ceguera hereditaria, afectando alrededor de un millón y medio
de personas a nivel mundial, con una prevalencia de 1:4000 indi-
viduos (12, 13).
Se han identificado al menos 45 genes implicados en la re-
tinitis pigmentaria, con patrones de herencia autosómica domi-
nante, recesiva o ligada al cromosoma X. Las mutaciones en el
gen de la rodopsina suponen aproximadamente el 30% de los ca-
sos de retinitis pigmentaria autosómica dominante. Se caracteriza
por el depósito de pigmento en la periferia retiniana, y su sinto-
matología típica es la ceguera nocturna, con pérdida del campo
visual periférico, y en fases avanzadas, afectación de la visión cen-
tral. En la actualidad, no posee ningún tratamiento curativo (13).
2. TERAPIA CON CÉLULAS MADRE
Las células madre poseen las capacidades de autorrenova-
ción y diferenciación en distintos tipos celulares. En este trabajo
se recogen los principales resultados de diferentes investigacio-
nes a partir de los siguientes tipos celulares:
Células madre embrionarias, procedentes de la masa celular
del blastocisto embrionario, con capacidad pluripotencial (14).
Células madre fetales, con capacidad multipotencial.
Células madre adultas hematopoyéticas y mesenquimales,
ambas con capacidad multipotencial.
Células madre del cordón umbilical, con capacidad multipo-
tencial (15,16).
Los primeros estudios de reemplazo de estructuras retinia-
nas se basaron en técnicas como la traslocación de la mácula a la
retina periférica sana, los injertos submaculares de EPR de zonas
retinianas sanas, o la administración de suspensiones celulares de
EPR periférico (17, 18). Se observaron algunas limitaciones como
la escasez de muestra tisular autóloga suficiente para repoblar al
completo la región macular, o en el caso de las suspensiones celu-
lares, su escasa capacidad de adhesión a la membrana de Bruch,
la organización celular en forma de rosetas, en lugar de en mono-
capa, y la presencia de fenómenos de apoptosis (16, 19).
La terapia con células madre, se presentó como una alter-
nativa sin los inconvenientes citados, y que podía beneficiarse de
dos líneas de tratamiento: la de reemplazo celular mediante el
cultivo de estructuras celulares in vitro, para su posterior implan-
tación en el paciente, o la de regeneración celular a través de los
efectos paracrinos, por la segregación de factores tróficos en el
tejido hospedador (16).
2.1 Biomateriales: generalidades
Un reto importante en la terapia celular es conseguir la
firme adhesión celular a las estructuras subyacentes, como la
lámina basal del EPR o la membrana de Bruch, para lograr una
óptima viabilidad celular. Sin embargo, son numerosas entidades
las que terminan afectando a ambas estructuras, por lo que surge
la necesidad de obtener soportes artificiales con materiales bio-
compatibles que garanticen la buena implantación del injerto, su
actividad celular y su viabilidad.
Los más empleados en terapéutica retiniana son los ma-
teriales poliméricos, siendo el más utilizado el colágeno, por la
similitud con el tejido huésped en cuanto a sus propiedades me-
cánicas y adaptabilidad. Algunos estudios han conseguido cultivar
células del EPR sobre membranas ultrafinas de colágeno, para su
posterior implantación en el tejido subretiniano (20). Reciente-
mente, otros estudios han investigado la adhesión celular a la
capa colágena interna modificada, de membrana de Bruch autó-
loga (21).
2.2 Principales hallazgos de la terapia con células madre
2.2.1 Células madre embrionarias
Los estudios con células madre de origen embrionario han
seguido principalmente dos líneas de propagación celular: espon-
tánea o dirigida.
El método de propagación espontánea ha sido llevado a
cabo mediante el cultivo de cuerpos embrioides en medio de di-
ferenciación neuronal (22), o mediante la técnica de retirada del
factor de crecimiento fibroblástico (FGF) del medio de cultivo (16,
19). El método de propagación dirigida, que resulta más rápido,
aunque más laborioso y costoso que el primero, se basa princi-
palmente en las técnicas de bloqueo de las vías de señalización
Wnt y vías de señalización nodal, o en los métodos de incubación
secuencial con nicotinamida y activina A (16, 23).
Los primeros modelos de regeneración del EPR in vitro con
células madre embrionarias fueron prometedores, ya que las
estructuras obtenidas mostraban gran similitud con el mode-