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José Manuel Rodríguez Ferrer
Retinopatía por hidroxicloroquina
que debe realizar el oftalmólogo cuando le son enviados es-
tos pacientes. Por su parte, la AAO hace más hincapié en la
utilización de tres nuevas técnicas para la detección objetiva
de alteraciones retinianas tempranas. Estas técnicas son la au-
tofluorescencia del fondo de ojo, la tomografía de coherencia
óptica y la electrorretinografía multifocal. En esta revisión, se
detallan los aspectos fundamentales de la retinopatía por hi-
droxicloroquina y las nuevas evidencias aportadas por las téc-
nicas anteriormente mencionadas, que permiten la detección
precoz de dicha retinopatía y el uso seguro de la hidroxiclo-
roquina.
RETINOPATÍA POR HIDROXICLOROQUINA
La retinopatía por hidroxicloroquina, descrita por prime-
ra vez por Braun-Vallon en 1963, se caracteriza por una macu-
lopatía bilateral con la presencia de escotomas paracentrales
y que, en el examen fundoscópico, suele presentar una ima-
gen denominada en “ojo de buey”, consistente en un anillo
parafoveal de despigmentación del epitelio pigmentario de la
retina, rodeado por un halo de hiperpigmentación (4). Dado
que al principio la fóvea no se ve afectada, la agudeza visual en
estos pacientes puede ser excelente. No obstante, si el trata-
miento con hidroxicloroquina continúa, la atrofia del epitelio
pigmentario de la retina y el área de alteración funcional se
extienden a la fóvea, con la consiguiente pérdida de agudeza
visual. En casos avanzados, la degeneración puede afectar a
toda la retina con pérdida de la visión periférica y nocturna
(1). Cuando aparece la imagen en “ojo de buey” el proceso es
prácticamente irreversible. Por otra parte, aunque cese el tra-
tamiento con hidroxicloroquina no se suele observar mejoría
clínica y a menudo la despigmentación y adelgazamiento ma-
cular continúa, así como el deterioro funcional un año o más
después de dejar el tratamiento (5). En las figuras 1A y B se
muestran un campo visual con escotomas paracentrales y una
imagen característica en “ojo de buey” correspondiente a uno
de nuestros pacientes con retinopatía por hidroxicloroquina.
Fisiopatología.
El mecanismo de la toxicidad de la hidroxi-
cloroquina no se conoce bien y se sugiere que es el mismo que
el propuesto para la cloroquina. En cultivos celulares se ha mos-
trado que la cloroquina impide la unión del autofagosoma al li-
sosoma en el epitelio pigmentario de la retina, lo que conduce a
una acumulación de material no digerido, especialmente de lipo-
fuscina, y posteriormente a la muerte celular (6). Este proceso es
acelerado por la luz y parece que también afecta a otras células
retinianas. Tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina se unen
a la melanina y se concentran en el epitelio pigmentario de la
retina en cantidades muy superiores a las encontradas en otros
tejidos, lo que explicaría su toxicidad retiniana (7). Los primeros
estudios histopatológicos realizados en humanos con retinopatía
por cloroquina avanzada mostraron que las células del epitelio
pigmentario rellenas de cloroquina unida a la melanina migran y
se acumulan en la capa nuclear y plexiforme externa de la retina
(8). Con estos datos se sugirió que, en primer lugar, ocurre una
alteración del metabolismo del epitelio pigmentario de la retina
y de su actividad fagocítica de los restos de discos del segmento
externo de los fotorreceptores, lo que conllevaría a una poste-
rior degeneración de éstos. En cambio, estudios posteriores rea-
lizados en primates mostraron que la cloroquina induce cambios
histopatológicos reversibles en las membranas citoplasmáticas
de las células ganglionares y de los fotorreceptores, sugiriendo
que la lesión se inicia en estas células y después afecta al epitelio
pigmentario de la retina (9). Esta interpretación ha sido apoyada
por estudios morfológicos más recientes que muestran la dismi-
nución del grosor de la capa de células ganglionares en un caso
de retinopatía por cloroquina en estado incipiente (10). La acu-
mulación de la cloroquina y de la hidroxicloroquina permanece
en el epitelio pigmentario de la retina años después de cesar su
administración (9), lo que podría explicar que la interrupción del
tratamiento no conlleve la mejoría clínica y que incluso la retino-
patía pueda seguir avanzando (5). En cuanto a la alteración prefe-
rente de la mácula por la hidroxicloroquina, se ha sugerido que la
absorción de la luz o alteraciones en el metabolismo de los conos
intervienen en el desarrollo dicha maculopatía (3).
Incidencia.
La retinopatía por hidroxicloroquina presenta
una incidencia muy baja. En una excelente revisión de 2006 so-
bre la toxicidad ocular de la hidroxicloroquina, Yam y Kwok (1)
han mostrado que desde 1963, cuando se publicó el primer caso
de retinopatía por este fármaco, hasta mayo de 2005 sólo se han
documentado 47 casos en todo el mundo, pese a estimarse en 1
millón los pacientes tratados con cloroquina o hidroxicloroquina
en este periodo de tiempo (11). La serie más larga de pacientes
reumatológicos estudiada hasta el momento, realizada en la re-
gión sur del estado de California en Estados Unidos, ha mostrado
que de 1.207 pacientes tratados con hidroxicloroquina sólo uno
presentó retinopatía, lo que da una incidencia de 0.08% (12). En
un estudio posterior realizado en Grecia, con una cohorte oftal-
mológica de 526 pacientes, la incidencia de retinopatía irreversi-
ble por hidroxicloroquina fue del 0.38% (13).
Factores de riesgo.
Los factores que contribuyen al desa-
rrollo de la retinopatía por hidroxicloroquina incluyen: la dosis
diaria y acumulada, la duración del tratamiento, la coexistencia
de enfermedad renal y hepática, la presencia de una patología
retiniana concomitante y la edad (Tabla 1). De todos ellos, la do-
sis diaria es el factor que se considera más determinante en el
desarrollo de la retinopatía (1, 14). Dado que la hidroxicloroquina
no se deposita en el tejido graso, cerebro y hueso (15), se reco-
mienda que la dosis diaria del fármaco se exprese en miligramos
por kilogramo de peso ideal. El peso ideal es una estimación del
peso de la masa magra, libre de grasa y que se obtiene a partir
de la altura del individuo. Para su cálculo recomendamos una fór-
mula, adaptada al sistema métrico internacional, de las utilizadas
por diversos estudios sobre pacientes tratados con hidroxicloro-
quina (16, 17). Esta fórmula sería: 50 kg más 2kg por cada 2.5 cm
por encima de 150 cm de altura, para hombres y 45 kg más 2 kg
por cada 2.5 cm por encima de 150 cm de altura, para mujeres.
La utilización del peso ideal para el cálculo de la dosis diaria de
hidroxicloroquina es especialmente importante en personas de
talla baja y sobrepeso. Habría la excepción de personas asténicas
y jóvenes con gran desarrollo muscular, en los cuales se debe uti-
Figura 1.
Todas las imágenes de esta figura corresponden al ojo
derecho de un paciente con lesiones típicas de toxicidad retiniana
por hidroxicloroquína. A) Perimetría 10-2 de Humphrey, donde
se observan escotomas parafoveales (áreas más oscuras).
B) Autofluorescencia de fondo de ojo en la que se aprecia una
maculopatía en “ojo de buey” (flechas). C) Tomografía de
coherencia óptica con imagen de “platillo volante” en mácula
(flechas). D) ERGmf de 61 hexágonos donde se aprecian ondas de
amplitud reducida parafoveolares (anillo 2) y que se indican entre
los dos círculos. E) Representación tridimensional de la densidad
eléctrica del ERGmf