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José Manuel Rodríguez Ferrer
Retinopatía por hidroxicloroquina
Autofluorescencia del fondo de ojo (AF).
La AF consiste en
la estimulación de autofluorescencia de la lipofuscina del epitelio
pigmentario de la retina mediante la emisión de una luz láser de
488 nm de longitud de onda (30). La lipofuscina se acumula en el
epitelio pigmentario como producto de la degradación de los seg-
mentos externos de los fotorreceptores. La AF es una técnica muy
sensible para detectar la presencia de maculopatía en “ojo de
buey” que indica, junto con el anillo de escotomas parafoveales,
la existencia de una toxicidad por hidroxicloroquina establecida
(Fig. 1B). Como ha sido demostrado recientemente, la AF puede
revelar su presencia en casos en los que el examen fundoscópico
clínico estándar sólo muestra cambios sutiles de pigmentación
en la mácula (31). Un aumento de autofluorescencia indica acu-
mulación de lipofuscina, normalmente debida a una fagocitosis
incrementada de los segmentos externos de los fotorreceptores
por el epitelio pigmentario de la retina (32). En cambio, la dismi-
nución o ausencia de autofluorescencia indica la degeneración y
pérdida celular del epitelio pigmentario o de los fotorreceptores
(33). En el estadio inicial de la toxicidad por hidroxicloroquina, la
AF se caracteriza por un fino anillo paracentral de autofluores-
cencia aumentada (34, 35). En algunos casos esta anormalidad
precede a las pérdidas campimétricas. Si el proceso avanza, la AF
muestra que el anillo de autofluorescencia aumentada se ensan-
cha, y posteriormente aparece primero un moteado que corres-
ponde a una pérdida parcial del epitelio pigmentario y después
un anillo de disminución de autofluorescencia que corresponde
a una pérdida general del mismo (34). La melanina es el mayor
antioxidante de las células del epitelio pigmentario de la retina y
participa en la degradación de los segmentos externos de los fo-
torreceptores (36). Con luz láser de 787 nm, la melanina también
emite autofluorescencia. En un estudio comparativo realizado
en dos pacientes con retinopatía por hidroxicloroquina, Kellner
et al. (37) han mostrado incrementos de la fluorescencia debida
a la melanina en áreas retinianas con autofluorescencia normal
debida a la lipofuscina. Este aumento de la acumulación de me-
lanina es interpretado por los autores como el correspondiente a
una fase inicial del proceso degenerativo en el que existe un au-
mento de la actividad fagocítica sin acumulación de lipofuscina.
Son necesarios más estudios para determinar las ventajas de la
autofluorescencia debida a la melanina frente a la de lipofuscina.
Independientemente del método utilizado, y a diferencia de la
perimetría 10-2 de Humphrey, la AF no necesita una cooperación
exigente por parte de los pacientes.
Tomografía de coherencia óptica de dominio espectral
(TCO-SD).
La tomografía de coherencia óptica (TCO), desarrolla-
da en 1991 por Huang et al. (38), es una técnica de interferome-
tría de baja coherencia que permite la obtención de imágenes
de secciones transversales de tejidos
in vivo
. La TCO es especial-
mente útil en oftalmología para el estudio de la retina, ya que se
requiere resolución micrométrica y profundidad de penetración
milimétrica. La TCO no sólo obtiene imágenes de la retina, sino
que también permite conocer datos cuantitativos de la misma,
como el grosor de sus capas. En 2007, Rodríguez-Padilla et al. (39)
desarrollaron un modelo de TCO de alta resolución, que utiliza un
sistema de detección Fourier o de dominio espectral (TCO-SD).
La TCO-SD tiene una resolución de 3,5 micras, en vez de las 10 de
la TCO estándar, y una velocidad 75 veces mayor, lo que permi-
te obtener imágenes de alta definición. Estos autores fueron los
primeros en estudiar mediante TCO-SD pacientes tratados con
hidroxicloroquina y mostrar la utilidad de esta técnica en la de-
tección precoz de su toxicidad. Los estudios de Rodríguez-Padilla
et al. (39) y posteriores han mostrado que en la toxicidad tem-
prana por hidroxicloroquina se produce una ruptura de la línea
de conjunción del segmento interno/externo de los fotorrecep-
tores en la región parafoveal (39-41). Es importante resaltar que
estas alteraciones mostradas por la TCO-SD no son detectadas
por la TCO estándar. La ruptura de la línea de conjunción del seg-
mento interno-/externo de los fotorreceptores se correlaciona
topográficamente con los escotomas paracentrales y en algunos
pacientes los preceden (40). Si la toxicidad progresa, se produ-
ce una reducción de la capa nuclear externa de la retina parafo-
veal, mientras que la retina externa foveal está preservada. Esto
produce una imagen macular ovoidea (Fig. 1 C) denominada en
“platillo volante” (41). En los casos más avanzados se observa
una pérdida de la integridad de la retina externa, disminución del
número de fotorreceptores y una atrofia del epitelio pigmentario
de la retina que se correlaciona con la maculopatía en “ojo de
buey” (41). Esta alteración de la retina externa macular conlleva
a largo plazo una disminución significativa del grosor de la mácula
(42). Alteraciones en la retina interna también han sido descritas,
como adelgazamiento de la capa de células ganglionares y de la
plexiforme interna (43). Pasadhika et al. (44) han propuesto que
un adelgazamiento perifoveal selectivo de la retina interna puede
ser considerado como un signo de toxicidad temprana. Recientes
estudios con TCO-SD (5) han mostrado que, cuando la membra-
na limitante externa de la retina no está alterada, el cese de la
administración de hidroxicloroquina produce una regeneración
de la capa de fotorreceptores, por lo que la integridad de esta
membrana es un signo de buen pronóstico y de posible recupe-
ración funcional visual. La membrana limitante externa da resis-
tencia mecánica a la retina y además hoy sabemos que contiene
ocludina, una proteína que participa en las uniones fuertes de
la barrera hematorretiniana externa (45). Estos datos muestran
que la TCO-SD es una técnica no sólo útil para el diagnóstico tem-
prano de la toxicidad por hidroxicloroquina, sino también para el
pronóstico de su evolución.
Electrorretinografía multifocal (ERGmf).
La ERGmf, desa-
rrollada por Sutter y Tran en 1992 (46), consiste en la estimula-
ción local simultánea de 61-103 áreas diferentes en los 30 gra-
dos centrales de la retina con una matriz en forma de damero
hexagonal alternante. En cada zona estimulada se obtiene una
onda trifásica denominada N1-P1-N2 que es producida por la
respuesta de fotorreceptores y células bipolares al estímulo (Fig.
1D). Relacionando la intensidad del campo eléctrico de cada uno
de los puntos de estimulación con la superficie de cada hexágono
se obtiene la densidad eléctrica del campo para cada área de la
retina. Los valores de densidad eléctrica se representan habitual-
mente en una gráfica tridimensional (Fig. 1E). Frente a las téc-
nicas electrofisiológicas clásicas, la ERGmf permite la obtención
de un mapa topográfico con la actividad eléctrica de cada una
de las zonas estimuladas (47), lo que la hace especialmente útil
en la localización de las zonas de la retina alteradas por distin-
tas patologías (48, 49). La ERGmf es especialmente útil para el
estudio de la toxicidad por hidroxicloroquina (50). Lai et al. (51)
han mostrado que pacientes que toman hidroxicloroquina pre-
sentan un declive en las respuestas de los ERGmf realizados con
una diferencia de tiempo de uno o dos años. Estos datos eviden-
cian la gran sensibilidad del ERGmf para mostrar los efectos de
la hidroxicloroquina sobre la actividad funcional de la retina. En
un estudio comparativo reciente, la ERGmf ha mostrado tener
mayor sensibilidad que la perimetría 10-2 o la TCO-SD en la de-
tección de toxicidad por hidroxicloroquina (52). Las alteraciones
del ERGmf en la fase inicial de la toxicidad por hidroxicloroquina
se caracterizan por pérdida de densidad eléctrica en alguna de las
celdillas parafoveolares, que conforman el anillo 2 del ERGmf (17,
53). En la figura 2 se muestra un ejemplo de estas alteraciones
del ERGmf y que corresponden a uno de nuestros pacientes, en
el que logramos detectar de manera temprana la toxicidad por
hidroxicloroquina. Si la toxicidad avanza, se incrementa el núme-
ro de celdillas parafoveolares de baja amplitud hasta alterarse la
totalidad de ellas (Fig. 1 D). Si no cesa la toma del fármaco, las
densidades eléctricas del área central y del área parafoveolar se
igualan, siendo indistinguibles entre sí (54). En este momento, las
alteraciones funcionales tienen escasa probabilidad de ser rever-
sibles y las anomalías del ERGmf se extienden bilateralmente al
polo posterior de la retina (26).
COMENTARIOS
Los efectos tóxicos de la hidroxicloroquina en la retina mos-
trados por la AF, la TCO-SD y la ERGmf, no sólo han mejorado
nuestro conocimiento sobre la retinopatía por hidroxicloroquina,
sino que han abierto nuevas perspectivas en su detección precoz
y prevención. Por ello, la AAO en su revisión de 2011 recomienda
que en los procedimientos de
screening
o cribado de esta pato-
logía se realicen exploraciones en los pacientes con al menos dos