32
Rubén Berenguer Guirado
Tratamiento con células madre en gastroenterología y hepatología
autorrenovarse, permitiendo así asegurar la población de las
mismas. Estas características permiten el mantenimiento y la
viabilidad de los tejidos, incluyendo el tracto gastrointestinal
(5). Hay diferentes tipos de células madre, siendo las
más importantes en el campo de la gastroenterología las
mesenquimales (MSCs), adultas (ACS), embrionarias (ESCs) y las
células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). Tanto su origen
como su potencialidad son diferentes, siendo las dos primeras
pluripotentes y las dos últimas totipotentes, y proviniendo de la
médula ósea o tejido graso, del tejido adulto, del blastocisto y
de células somáticas respectivamente (6). En los últimos años ha
habido avances muy importantes en el desarrollo de este campo
y se ha generado un enorme interés en las posibles aplicaciones
terapéuticas de las SCs en diversas patologías del Aparato
Digestivo, cuya patogenia tiene relación con una alteración
en la cascada inflamatoria o en inmunología del paciente (ej.
Enfermedad de Crohn, celiaquía, entre otras) o son debidas al
fallo de algún órgano (como el hígado cuando se establece la
cirrosis) (7). Las células madre embrionarias son las que más
potencial tienen debido a sus características intrínsecas pero su
uso ha generado controversias éticas por lo que actualmente se
están utilizando otras fuentes de células madre (8).
Por otro lado, debido a las propiedades que tienen las SCs,
se debe de considerar y evaluar el posible potencial carcinogénico
que tienen, ya que una alteración genética en las mismas puede
perpetuarlas y hacer difícil su control proliferativo, haciéndolas
susceptibles de una transformación maligna, como parece ocurrir
en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDCA) (9).
En esta revisión, se analiza el avance que va a suponer la
aplicación de las SCs en diversas patologías del Aparato Digestivo
según lo que se ha publicado en este campo en los últimos años.
APLICACIÓN DE CÉLULASMADRE EN GASTROENTEROLOGÍA
Enfermedad de Crohn
En un principio, se utilizó el trasplante de células madre
hematológicas (HSCT) en diversas patologías malignas. La técnica
consistía en conseguir células madre sanas de la médula ósea
o de sangre periférica y posteriormente proceder a la ablación
del sistema inmune y de la infusión intravenosa de las células
madre cultivadas (10). Siguiendo este modelo, se realizó un
estudio por López-Cubero
et al.
en 1998, donde 6 pacientes que
padecían leucemia y EC se les sometió a un trasplante alogénico
de HSCs de donantes sanos mediante un régimen mieloablativo
y se siguieron durante 15 años. El resultado muestra que 5 de los
casos estuvieron libres de enfermedad sin el uso de medicación
habitual en la EC durante este tiempo y uno murió debido a
sepsis postrasplante (11). En otro estudio realizado en 2003, se
escogieron 11 pacientes con patología hematológica maligna y
enfermedad inflamatoria intestinal que fueron sometidos a HSCT,
10 de los cuales sobrevivieron y permanecieron en remisión de
la EC durante el periodo de seguimiento y uno de ellos murió
a causa de una complicación infecciosa (12). En 2005 y 2008
se realizaron dos estudios, uno en Milán y otro en Chicago,
donde las HSC fueron obtenidas de sangre periférica y fueron
administradas a pacientes con EC refractaria al tratamiento,
siendo un total de 16 pacientes, de los cuales 14 experimentaron
una remisión clínica, e incluso se cerraron fistulas. Sin embargo,
fueron documentados varios efectos adversos importantes como
citopenias, neutropenia febril, diarrea, nauseas, vómitos, anorexia
y abscesos perianales (13)(14). En 2012 se publicó la guía europea
de HSCT para enfermedades autoinmunes graves, donde se
recomendaba que en ausencia de mayores estudios sistemáticos,
este procedimiento terapéutico debería reservarse para los
casos graves cuando no hay respuesta a las múltiples terapias ya
disponibles, incluyendo a los agentes inmunomoduladores y los
fármacos antiTNF, teniendo que ser evaluado cada caso de forma
individualizada (15).
En otros estudios, se usan MSCs que se obtienen mediante
lipoaspiración (células madre de tejido adiposo, ASCs) para el
tratamiento de las fistulas perianales. En 2005 se publicó la fase I
del ensayo clínico que concluía que era un procedimiento seguro
(16). En 2009 se publicó la fase II, donde se incluían 47 pacientes
con fístulas perianales, que fueron aleatoriamente asignados a
un tratamiento con fibrina o fibrina más 20 millones de ASCs y
evaluándose el resultado a las 8 semanas y al año. Si la fístula no se
curaba en 8 semanas, se aplicaba otra dosis de fibrina o de fibrina
más 40 millones de ASCs. Se concluyó que la administración de
fibrina más ASCs era un tratamiento efectivo y seguro, así como
que había una mayor tasa de curación que en el grupo tratado
con fibrina simplemente (17). Sin embargo, la fase III del ensayo
clínico, que ha sido multicéntrico, aleatorizado y habiendo sido
tratados 200 pacientes, no ha podido confirmar estos resultados,
no encontrándose diferencias significativas entre el tratamiento
solo con fibrina y el que usaba ASCs (18). Por tanto, se requieren
más estudios para definir correctamente a la población que se
podría beneficiar del tratamiento de fístulas perianales con ASCs.
Colitis ulcerosa
La investigación para el uso de SCs en esta forma de
enfermedad inflamatoria intestinal es mucho menos intensa
que en el caso de la enfermedad de Crohn. Ha habido algunos
estudios donde se utilizaban ratones con enfermedad inflamatoria
intestinal inducida que han sido tratados con MSCs, demostrando
la viabilidad de esta aplicación (19)(20). En otro artículo, se
expone el caso de cuatro pacientes con colitis ulcerosa y leucemia
que tras ser tratados con ASCT permanecieron en remisión de
ambas patologías (21).
Enfermedad celiaca
La enfermedad celiaca refractaria con células T aberrantes
(RCD tipo II) no responde al tratamiento convencional y se asocia
al desarrollo de un linfoma de células T asociado a enteropatía
(EATL). Por este motivo, hay varios estudios donde se evalúa
el trasplante de HSC en este tipo de pacientes. En Holanda, Al-
toma
et al.
plantearon un ensayo clínico donde siete pacientes
fueron trasplantados. En seis de ellos se constató una mejora
histológica tras la toma de biopsias de duodeno, junto a una
mejoría clínica y de los marcadores hematológicos y bioquímicos
establecidos tras 15.5 meses de seguimiento (22). El mismo
grupo publicó un artículo donde pacientes que no respondieron
al tratamiento con cladribina fueron tratados con un trasplante
de SC autólogas, siendo bien tolerado y habiendo una mejoría
clínica e histológica, aumentando la tasa de supervivencia en
estos pacientes, posiblemente por el retraso en la aparición de
EATL, aunque se necesitan más ensayos clínicos para confirmar
resultados (23). En 2013 se publicó otro artículo donde dos
pacientes que sufrían enfermedad celiaca fueron sometidos a
un HSCT debido a que padecían beta talasemia mayor. Tras el
trasplante, la reintroducción del gluten no provocó una recaída
clínica, serológica o histológica de la celiaquía durante los 5 años
de seguimiento (24). Sin embargo, pacientes que ya padecían
linfoma T asociado a enteropatía han sido tratados mediante
HSCT en varios ensayos clínicos, sin que haya habido una mejoría
en el pronóstico de los mismos, indicando un escaso beneficio de
esta terapia en este tipo de pacientes (25).
APLICACIÓN DE CÉLULAS MADRE EN HEPATOLOGÍA
MSCs son capaces de diferenciarse en hepatocitos
funcionalmente activos si están en el medio adecuado. Incluso un
estudio demuestra en ratas que la infusión de MSCs protege de la
aparición de fibrosis respecto al grupo control cuando se inducia
la misma por inhibición de la fibrogénesis (26). En otro artículo
se evaluó el uso de células madre derivadas de tejido adiposo
(ADSCs) como terapia regenerativa en ratones donde se inducía
una esteatohepatitis no alcohólica, llegando a la conclusión que
podría ser un tratamiento beneficioso para restaurar la función
hepática en un hígado enfermo (27). En 2007 se publicó un
artículo donde se trataron a 6 pacientes con tumor hepático que
requirió de hepatectomía derecha y posteriormente se realizó una
embolización de la vena porta y se administró células madre de
médula ósea (BMSCs) CD133+. Se demostró que la regeneración
del tejido hepático estaba incrementado en este grupo frente al
control, donde solo se realizaba la embolización de la vena porta
(28). En 2008, 9 pacientes con cirrosis alcohólica fueron tratados
