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Francisca Pulido
El uso de BMP-2 en Traumatología. Avances en Ingeniería Tisular
las hace útiles en el campo de la ingeniería de tejidos y la rege-
neración (42). Otros trabajos han mostrado que la incorporación
de la BMP-2 en un material promueve las propiedades osteoin-
ductivas de dicho material (43, 44). Así, la BMP-2 se presenta
como uno de los factores de crecimiento más importantes en la
ingeniería de tejido óseo que pueden promover la regeneración
completa de los mismos. Debido a su fuerte osteoinductividad es
capaz de inducir la expresión de marcadores osteogénicos, tales
como la fosfatasa alcalina y la osteocalcina a través de la proteína
quinasa activada por mitógenos (44).
La conjugación de la BMP-2 y matrices biocerámicas poro-
sas sin una capa de revestimiento ha mostrado mejorar las pro-
piedades de osteointegración en comparación con las matrices
sin la BMP-2 (43, 44). Sin embargo, esta metodología tiene varias
limitaciones, como son la desnaturalización causada por reaccio-
nes de degradación física/química y la dificultad de la liberación
sostenida del factor de crecimiento.
Para solucionar estos problemas, una posible alternativa es
recubrir las matrices porosas de hidroxiapatita (HA) con xerogel
de sílice y quitosano que contenía ciertas cantidades de BMP-2
(11). La respuesta in vitro de las células osteoblásticas y la forma-
ción de hueso nuevo en conejos mejoró al utilizar esta capa car-
gada con la BMP-2 en comparación con los de la matriz porosa de
HA o la capa híbrida sin BMP-2. Estos resultados revelaron que el
recubrimiento híbrido que contiene BMP-2 tiene un gran poten-
cial para ser utilizado en implantes de hueso y sus propiedades
osteogénicas son promovidas por la liberación de BMP-2 de una
manera controlada durante un período prolongado de tiempo.
En la misma línea, otros trabajos pretenden profundizar en
los efectos de los materiales de las matrices celulares al usar la
BMP-2 en ingeniería tisular in vivo (12). Varios geles (entre los
que están el alginato, el colágeno, la agarosa o el hialuronato) se
mezclan con la BMP-2 para funciones celulares de la médula ósea
y se inyecta en los músculos de ratones atímicos para evaluar la
osteogénesis y la condrogénesis resultantes. Los geles que más
sinergia presentaron al ser combinados con la BMP-2 para formar
nuevo hueso fueron los de colágeno, hialuronato o el de alginato,
mientras que los que presentaron menos sinergia al formar poco
o ningún hueso fueron los geles de fibrina o el Pluronic.
Estos estudios indican que la BMP-2 podría promover mejor
la osteogénesis y condrogénesis en aplicaciones de ingeniería de
tejidos, especialmente en el campo de la traumatología y ortope-
dia. En la actualidad, la BMP-2 se está utilizando también in vitro
en otros ámbitos importantes, como puede ser para la regene-
ración del cartílago articular o condrogénesis (Sección 3.1) o la
Odontología (Sección 3.2).
3.1. Aplicación de la BMP-2 en la condrogénesis
Sabemos que el cartílago articular, cuando está dañado por
enfermedad degenerativa o traumática, tiene una limitada capa-
cidad de autorreparación debido a su condición de avascularidad
principalmente. Al mismo tiempo, la BMP-2 juega un importante
papel en la regulación de la osteogénesis y la condrogénesis de
células madre (45, 46). En el caso del cartílago, la BMP-2 actúa
induciendo el crecimiento del mismo por diferenciación celular
a partir de los fibroblastos y células mesenquimatosas del peri-
condrio.
La sinergia entre el factor de crecimiento de fibroblastos-2
(FGF-2), y la BMP-2 para la formación de cartílago bovino fue
estudiada por Martin y sus colaboradores (15). Tras la experi-
mentación, se llegó a la conclusión de que la expansión de los
condrocitos con FGF-2 (en el cultivo 2D) seguido del uso de la
BMP-2 (en el cultivo 3D) ofrecía mejores resultados que cualquier
otra alternativa (como usar sólo FGF-2 o BMP-2 sobre los con-
drocitos primarios). Otra experimentación sobre animales usó un
microgel inyectable de perlecan-ácido hialurónico con el fin de
conseguir una liberación controlada de la BMP-2 y así mejorar su
acción (45). Para ello, se introdujo daño en el cartílago articular
de ratones usando un modelo reversible de osteoartritis. Poste-
riormente se trató intra-articularmente a los ratones con estos
microgeles con la BMP-2, con los microgeles sin la BMP-2 y sólo
con la BMP-2. El análisis de las rodillas tras estas inyecciones mos-
tró que las rodillas tratadas con el microgel con la BMP-2 pre-
sentaron un menor daño de osteoartritis en comparación con los
otros inyectables. Además, éstas presentaban niveles más altos
de ARNm que condificaba el colágeno tipo II y los proteoglicanos
y una disminución de los niveles de ARNm que codificaba las enzi-
mas que degradan el cartílago y colágeno tipo X. También se con-
siguieron niveles mejorados de agrecano en el cartílago articular.
El trabajo concluyó que el microgel inyectable de perlecan-ácido
hialurónico con la BMP-2 constituía una mejora en comparación
con los otros inyectables probados para conseguir la estimulación
de la matriz del cartílago y, además, éste podía servir como un
agente terapéutico para retardar o inhibir el inicio de la osteoar-
tritis después de una lesión de rodilla.
Recientemente, algunos trabajos han mostrado que la te-
rapia génica combinada con técnicas de ingeniería de tejidos re-
lacionadas con la BMP-2 podría ser un enfoque prometedor para
la regeneración del cartílago (46). Así, se ha estudiado la relación
de la BMP-2 con el gen SOX-9 (considerado uno de los principales
factores de transcripción para la condrogénesis). Estos estudios
muestran que el uso combinado de ambos componentes mejora
las propiedades condrogénicas normales de los condrocitos y la
formación de cartílago respecto a considerar ambos individual-
mente.
3.2. Aplicación de la BMP-2 en odontología
En el campo de la odontología, la cirugía oral se ha visto
beneficiada particularmente con la comercialización de esta pro-
teína (13, 14), (47-49). Por ejemplo, se ha observado que la dosis
adecuada de la rhBMP-2 es importarte para una aplicación clínica
exitosa en el movimiento dental en el hueso (13). Además, se ha
analizado la relación de la BMP-2 con otros factores de crecimien-
to estudiados tradicionalmente en odontología. Por ejemplo, Ilić
et al. estudiaron la relación entre los niveles de la BMP-2 y el fac-
tor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la pulpa dental
humana (49). Ambos son factores de crecimiento que participan
en los eventos celulares relacionados con la curación de la pulpa
y es bien sabido que la expresión de los mismos se incrementa
en diferentes tejidos en la diabetes. Basándose en esto, los au-
tores intentaron cuantificar los niveles de VEGF y de la BMP-2 en
la pulpa dental (de dientes intactos y tratados por recubrimiento
pulpar indirecto) de humanos sanos y diabéticos. Los resulta-
dos obtenidos mostraron que los niveles de VEGF y de la BMP-2
fueron mayores en la pulpa de los dientes intactos de diabéticos
que en los sujetos sanos y estos niveles se redujeron significativa-
mente en los dientes con recubrimiento pulpar indirecto tanto en
personas sanas como diabéticas. Además, los niveles de VEGF y
BMP-2 mostraron en todos los casos tener una fuerte correlación
positiva. Así, se llegó a la conclusión de que estos cambios simila-
res en los niveles de VEGF y de la BMP-2 en los dientes intactos y
tratados de pacientes sanos y diabéticos podrían ser un indicativo
de las funciones de estos factores de crecimiento en las respues-
tas de la pulpa dental de personas sanas y diabéticas.
Algunos trabajos han mostrado también la importancia de
combinar la BMP-2 con otros compuestos para mejorar resulta-
dos en el campo de la odontología (14, 48). Así, por ejemplo, se
ha estudiado el potencial de los compuestos de BMP-2 y colágeno
para convertirse en materiales para la aplicación en la oblitera-
ción mastoidea de rata (48). Los implantes de este compuesto
en la mastoides de rata se mostraron capaces de formar hueso
nuevo, siendo además éste estable según el análisis histológi-
co y consiguiendo persistir durante un periodo de 24 semanas.
Además, no se encontraron reacciones inmunológicas adversas
durante el experimento. Por otra parte, Jiang et al. estudian el
uso de la BMP-2 como complemento para promover la forma-
ción de hueso y la elevación y maduración en el seno maxilar de
conejo (14). En su trabajo, se cultivaron células estromales de
médula ósea (bMSC) y se transdujeron con adenovirus con la
BMP-2 (adBMP-2), con una mejora genética in vitro de la proteína
fluorescente verde (AdEGFP). Estas bMSCs autólogas modificadas
se combinaron después con beta fosfato tricálcico (beta-TCP) y
se utilizan para elevar el seno maxilar en conejos. Los resultados
mostraron que los conejos que usaron este compuesto con la
BMP-2 mejorada genéticamente presentaban hueso con mayor
área ósea que los que sólo usaron beta-TCP o beta-TCP sobre
